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【论肿道麻】代谢和免疫反应与肿瘤的关联

发表于 2017-10-26 10:02:47 | 浏览次数:15558
目前,肿瘤免疫及肿瘤本身所引发的一系列全身反应受到广泛深入的研究,然而将宿主免疫反应、代谢和肿瘤三者联系起来的研究尚不多见。通过结直肠癌及胰腺癌模型研究发现,肿瘤诱导的肝脏代谢重塑与抗肿瘤免疫功能抑制及免疫治疗失败密切相关。虽然肿瘤代谢与肿瘤免疫各自的相关研究日渐深入,但肿瘤与机体相互作用中的代谢和肿瘤免疫决定因素关联机制尚不完全清楚。



目前,肿瘤免疫及肿瘤本身所引发的一系列全身反应受到广泛深入的研究,然而将宿主免疫反应、代谢和肿瘤三者联系起来的研究尚不多见。通过结直肠癌及胰腺癌模型研究发现,肿瘤诱导的肝脏代谢重塑与抗肿瘤免疫功能抑制及免疫治疗失败密切相关。虽然肿瘤代谢与肿瘤免疫各自的相关研究日渐深入,但肿瘤与机体相互作用中的代谢和肿瘤免疫决定因素关联机制尚不完全清楚。2017年《Trends in Molecular Medicine》杂志发表了一篇综述《Connecting the Metabolic and Immune Responses to Cancer》,文章将宿主代谢与抗肿瘤免疫结合进行探讨,这或许为寻找以生物标记为靶点的疗法提供了新的思路。现介绍如下。



肿瘤是一种系统性疾病

肿瘤自被发现之日起即被认为是一种系统性的病理过程。古罗马时代的医学家Claudius Galen指出肿瘤源于特殊的体液的过剩,称之为“黑胆汁”;19世纪中期,人们开始认识到肿瘤是一种继发于细胞异常的后果;此后科学家进一步从分子水平对肿瘤进行了新的阐释,其中最重要的成果是癌基因靶向疗法对肿瘤的治疗起到了一定的疗效。而不管是癌基因靶向治疗还是传统的化疗,在肿瘤的治疗过程中都不可避免的产生治疗抵抗性,其中的重要因素之一是肿瘤基因组的不稳定性及基因异质性的存在。因此人们对肿瘤的研究拓展至构成肿瘤微环境中基因稳定的非肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗的兴起在肿瘤的治疗中掀起了新的热潮,其中最重要的发现是阻断T细胞免疫检查点分子可以重新激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。治疗中,如同肿瘤基因的可突变性导致肿瘤治疗失败一样,免疫治疗也由于新抗原的产生使治疗无效。

宿主是肿瘤细胞得以生存的决定性因素,肿瘤对宿主同样会产生深远的影响。肿瘤对宿主的影响包括贫血、高热、炎症、凝血障碍、分泌外源性激素、神经及精神障碍等。然而,体重丢失所致的恶病质可能是肿瘤最广泛最严重的后果,发生率占肿瘤病人的50%,死亡率占22%。传统意义上恶病质被认为是一种终末期症状,而非疾病进展的后果。近年来恶病质的研究不断受到人们的关注。在小鼠模型上已可实现对恶病质的逆转,并延长其生存期。目前认为恶病质是一种多因素综合征,伴随着一系列组织器官的改变,包括肌肉、脂肪、内脏及脑。今后研究的重点在于怎样从这些不同的生物学研究结果中寻找正确的因果关系,并将这些治疗靶点转化为临床试验中合适、可行并且有机制支持的观察终点。

对于肿瘤的研究,宿主的反应不可或缺。宿主既可以通过免疫系统清除肿瘤,又可以因受到肿瘤侵袭而最终发生恶病质症状。宿主对肿瘤的两种反应是动态变化的,寻找二者的平衡并使平衡向清除肿瘤方向发展可能为肿瘤的治疗提供新的靶点。



能量缺乏:恶病质的主要缺陷

恶病质被认为是一种以体重丢失为特征的综合征,是由于进食减少和代谢异常导致的蛋白和能量的负平衡。进食减少在肿瘤患者非常常见,是肿瘤恶病质发生的主要原因。肿瘤病人的进食减少呈现多因素化,包括胃肠道功能异常、分泌失调、吸入异常、呕吐等等。然而,最常见的表现是食欲减退,其机制仍需进一步探究。

肿瘤导致的食物摄入量减少,以及肿瘤细胞所带来的能量负担,二者共同导致机体能量的缺乏。在全身和组织的水平上,恶病质的很多生物学特征改变与一般的热量缺乏所致的正常生理反应是一致的。在全身代谢方面,表现为脂肪和肌肉的减少,葡萄糖的处理能力下降,血清中瘦素水平提高,胃饥饿素水平下降,以及肝脏糖异生激活。对恶病质模型小鼠的进一步研究发现,小鼠中的皮质醇水平上升,而胰岛素、胰岛素样生长因子1和甲状腺激素的水平下降。胰岛素和糖皮质激素的变化可以理解为能量限制时的肌肉和脂肪组织消耗的原因,而在恶病质中,同样的激素水平变化可能会导致相同组织的损耗。

恶病质与能量限制时机体正常反应的相似性并不局限于全身代谢。最近在小鼠模型中进行的研究进一步验证了在单个器官水平这两者的相似性。恶病质与能量限制时的肌肉萎缩,都可以通过糖皮质激素受体的限制性心肌细胞敲除或通过NF-kB的强效抑制剂使限制性心肌细胞的过度表达来减轻,并且这两种情况中都包含许多相同的转录特性。研究发现,在荷瘤或非荷瘤小鼠中,增加食物的摄入均可以减轻或补偿其因营养流失所致的肌肉分解。在脂肪组织中也具有相似的结果,因为热量限制和恶病质都涉及到限速酶(甘油三酯脂肪酶)以及产热程序的激活,表现为白色脂肪细胞中的解偶联蛋白1(ucp-1)的表达增多。产热的上调增加了能量消耗,会进一步导致恶病质中的能量负平衡。

恶病质与能量限制时机体的正常反应在全身代谢以及肌肉和脂肪组织的水平上有广泛的相似性。探索这两者在分子水平上的真正的差异是这个领域的研究前沿,其研究成果可能对通过传统的营养支持来逆转恶病质病人的体重减轻的疗法有所帮助。



T细胞浸润:肿瘤免疫控制中的关键事件

获得性免疫应答发挥抗肿瘤作用需要一定的前提条件,如肿瘤细胞必须表达未突变或者突变后仍可被CD8+T细胞识别的抗原;肿瘤相关抗原必须通过特定数量的树突状细胞进行抗原提呈,从而使肿瘤特异性细胞毒性T细胞可以进行克隆扩增及分化;随后这些淋巴细胞必须转移至肿瘤部位,识别肿瘤细胞的MHC I类分子并对肿瘤细胞进行杀伤作用。一些临床前研究对肿瘤中免疫作用的过程进行了深入的探讨,主要涉及宿主微生物的抗原提呈,细胞毒性T细胞的扩增,肿瘤内部髓样细胞、肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、及调节性T细胞的抑制作用,异常的血管生成。通过这些研究,逐步认识到,在肿瘤免疫反应的任何一个阶段,这些生理调节机制也是治疗干预的机会;而目前尚不清楚的是,免疫反应中的每个阶段可以在多大程度上弥补另一个阶段的损害,以及是否可以通过调节免疫反应的某个阶段来根治肿瘤。实体肿瘤免疫治疗中出现对免疫检查点拮抗剂CTLA-4、PD-L1、PD-1的耐药机制仍需进一步分析研究。

肿瘤中局部T细胞浸润已被证实在多种肿瘤中是一种重要的独立预后因素。对于被肿瘤激活的CD8+ T细胞浸润的实体肿瘤来说,其治疗效果依赖于T细胞在趋化因子CXCR3(C-X-C motif chemokine receptor 3)作用下迁移入肿瘤的能力。在黑色素瘤小鼠模型中,过表达CXCR3配体可以使T细胞发挥控制肿瘤的作用,同样在黑色素瘤中高表达CXCL9表明可以对PD-L1治疗有反应。这些研究表明T细胞向肿瘤靶向迁移是免疫治疗中的关键所在。



肿瘤中能量缺乏与T细胞浸润

研究发现,肿瘤恶病质是由于能量缺乏且伴有代谢过程的异常,而对免疫治疗耐受的患者多伴有T细胞浸润的减少。通过对肿瘤恶病质时肿瘤代谢机制的分析,文章作者发现肿瘤诱导的免疫抑制可以导致效应T细胞浸润的减少,进而引起对肿瘤免疫治疗无效。在两种肿瘤恶病质模型(结直肠癌及胰腺癌)中,肿瘤诱导的IL-6抑制了肝脏中PPAR-α、β氧化及酮体生成,对这些小鼠进行热量限制则发生一种低酮血症,给予过量脂肪酸后仍无法纠正,并且小鼠糖皮质激素显著增加。这些激素应激反应可引起对肿瘤内多种免疫反应的抑制,如CXCR-3依赖的T细胞趋向性(CXCL9、CXCL10、CXCL11)、T细胞浸润及T细胞毒性反应(lfng、Gzmb、Prf1)。向胰腺癌小鼠中注射糖皮质激素减弱了肿瘤对免疫治疗的反应性,这些结果表明肿瘤可以通过改变宿主的代谢来维持自身的生长(图1)。


图1. 肿瘤对宿主的作用


糖皮质激素及代谢应激将宿主的代谢与肿瘤的免疫反应联系在一起,并且可能是免疫治疗失败的主要原因。肿瘤微环境中影响T细胞浸润及对免疫治疗效果的因素主要有CXCL12,CSF-1R,CXCR2,FAK及VEGF,但是这些因素并非在全身水平发挥效应。糖皮质激素如何抑制抗肿瘤免疫反应尚不完全清楚,但是目前的研究指出糖皮质激素抑制了髓样细胞表达CXCR3配体以及CXCL9-11,这使得T细胞无法迁移至肿瘤部位。一项对小鼠接触性超敏反应的研究也证实了这一点。这些研究在一定程度上指出内源性的糖皮质激素可能会减弱机体对肿瘤的免疫治疗作用。这也让我们对将糖皮质激素作为化疗辅助药物的用法(主要用于止吐和增进食欲)提出了质疑。虽然这在姑息治疗中可能是恰当的,但对于接受免疫治疗的患者,联合使用糖皮质激素是否会影响其治疗效果,还需要进一步研究。



肿瘤免疫治疗中的宿主靶向分子及疗法

围绕糖皮质激素的临床前免疫疗法研究为寻找新的分子标志物和发现新疗法提供了机遇(图2)。决定全身性糖皮质激素释放的因素为肿瘤免疫治疗提供了潜在的靶点,根据文章作者的前期研究,这些靶点主要包括食物摄入量、能量消耗情况、IL-6水平、酮体、酮体生成能力以及可能指示PPAR-α异常的代谢物指标。非代谢性因素导致的糖皮质激素的释放,如生物节律紊乱、对肿瘤的心理反应等,对肿瘤的免疫治疗也同样重要。一旦糖皮质激素经肾上腺释放入血,则可以经血液或尿液来定量分析每日激素水平。而糖皮质激素的作用也可通过测量外周血免疫细胞的数量来进行间接评估,或者通过脂肪和骨骼肌等非免疫组织进行分析。由于皮质醇在血浆中的半衰期约为60分钟,因此这些间接因素可能更适用于临床。对B淋巴细胞瘤病人进行分析,发现低骨骼肌密度是无进展生存的一项独立预测因素。目前对于这些间接因素是否与免疫治疗有效性相关尚缺乏明确的证据。


图2. 肿瘤免疫治疗潜在的靶点


如图2指出的治疗方法中,增强免疫治疗反应性的关键因素在于提高宿主对肿瘤的代谢反应。这种作用可能通过靶向IL-6、IL-6下游效应分子或产生IL-6的肿瘤相关成纤维细胞实现。尽管IL-6的临床试验尚未指出有益的结果,结合临床前研究IL-6的效应值得进一步评估。IL-6的效应出现在临床恶病质之前,因此需要在早期给予。在一项K-RAS诱导的小鼠肺癌模型研究中,抗IL-6治疗增加了细胞毒性T细胞相关分子lfng及Gzmb的表达,从而增强了对肿瘤的免疫治疗效应。也有研究通过注射糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮(metyrapone),发现小鼠肿瘤生长受到抑制。尽管这些动物实验取得了满意的结果,但对于肿瘤免疫已经受到抑制的肿瘤患者,尤其是存在恶病质的患者来说,治疗时仍然需要联合使用多种方法。肿瘤恶病质患者存在营养不足的状况,并且同时常伴有肝脏代谢异常,糖皮质激素的释放是对机体营养状态的适当反应,因此纠正机体的免疫抑制可能需要同时通过靶向肝脏代谢和患者营养状况来实现。



结  语

随着对肿瘤细胞微观领域研究的不断深入,人们逐渐认识到恶病质患者对能量缺乏的反应是肿瘤预后的决定因素之一,同时T细胞浸润也是免疫治疗有效的前提之一。机体的糖皮质激素水平受到肿瘤热量缺乏的影响,又反作用于机体,抑制T细胞浸润及机体对免疫治疗的反应性。因此,越来越多的治疗策略开始关注宿主本身而非肿瘤本身。目前,免疫治疗策略正不断进展,同时人们也开始关注机体内微生物群的多重作用,这些工作可能使我们对肿瘤的理解回归人们以往对肿瘤的认识--即肿瘤是机体细胞生物学特性的异常,这也将会为肿瘤的治疗提供新思路和新策略。


(编译 吕虎  审校 缪长虹)




原始文献

Flint TR, Fearon DT, Janowitz T. Connecting the Metabolic and Immune Responses to Cancer. Trends Mol Med. 2017 May;23(5):451-464. doi: 10.1016/j.molmed.2017.03.001





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