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【论肿道麻】结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响

发表于 2017-11-09 10:22:32 | 浏览次数:15327
在非心脏手术中心肌缺血是最常见的术后心血管方面的并发症,发生率占围术期并发症的8%,并与30天死亡率密切相关。围术期心血管系统面临着手术应激、创伤、麻醉、疼痛、缺血、缺氧等一系列的挑战,常导致血管内皮细胞功能紊乱,其严重影响了血管的完整性及内环境的稳态平衡




前  言

在非心脏手术中心肌缺血是最常见的术后心血管方面的并发症,发生率占围术期并发症的8%,并与30天死亡率密切相关。围术期心血管系统面临着手术应激、创伤、麻醉、疼痛、缺血、缺氧等一系列的挑战,常导致血管内皮细胞功能紊乱,其严重影响了血管的完整性及内环境的稳态平衡。内皮细胞作为血管的重要组成部分,具有内分泌功能,并广泛参与炎症反应,可通过自分泌、旁分泌调节其他细胞甚至全身远隔脏器功能。一般认为,内皮损伤是由于血管内NO合成减少所致。有研究发现,NO的合成受氧化应激状态的显著影响,不仅与活性氧(ROS)直接相关还与氧化还原诱导的内皮一氧化氮合成酶(eNOS)间接相关,这两方面因素均会导致NO浓度的急剧降低。

2017年British Journal of Anesth-esiology上发表了一篇《Endothelial dysfunction in the early postoperative period after major colon cancer surgery》的文章,通过一项前瞻性队列研究,探讨结肠癌术后内皮功能-反应性充血指数(reactive hyperaemia index,RHI)是否受到影响及相关通路(L-精氨酸、非对称性二甲基精氨酸及相关代谢产物)的变化,现介绍如下。



研究对象

研究人员对新西兰大学医院2015年3月到6月期间择期进行结肠癌手术的病人进行筛选并纳入队列研究。排除标准:未能口述或书写知情同意书,已纳入其他研究者。共31位病人完成此项研究。主治医生及麻醉医生对病人进行常规术前检查。结肠癌依据国际抗癌联盟肿瘤TNM分期,术后并发症依据Clavien-Dindo分级系统。



观察指标

内皮功能通过非侵入性数字脉冲幅度测量仪EndoPat2000记录反应性充血指数(RHI)值。通过测量血浆L-精氨酸、非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、四氢生物蝶呤(BH4)和二氢生物蝶呤(BH2)来间接测量NO的合成。术前及术后测量心肌肌钙蛋白I,血浆肌钙蛋白I峰值≥45ng被定义为心肌损伤。



麻醉选择

31例病人均采取全身麻醉,使用丙泊酚及瑞芬太尼进行麻醉诱导及维持,使用罗库溴铵进行神经阻滞。



研究结果

术前检测病人内皮功能正常,RHI值为1.86,术后两天再次检测RHI值则急剧下降(p=0.015)。术后早期L-精氨酸、ADMA及L-精氨酸/ADMA比例显著降低(p<0.001,p=0.024,p<0.001)。BH4、BH2及生物喋呤代谢产物也随时间明显降低。分析RHI、L-精氨酸/ADMA及BH4之间的相关性,发现(图1)RHI与L-精氨酸/ADMA成正相关(p=0.015,相关系数=0.43), L-精氨酸/ADMA与BH4成正相关(p=0.015,相关系数=0.43),BH4与RHI无明显相关性。


图1. RHI、L-精氨酸/ADMA、BH4相关性分析



结  论

有研究通过超声评估肱动脉血流介导的血管扩张(FMD)功能检测手术对内皮功能的影响,发现FMD在术后24小时内呈进行性降低,随后渐渐升至术前水平。也有研究发现开腹手术术后FMD的减低在2小时、第一天、第七天远远高于腔镜手术患者,说明手术应激及创伤的程度亦影响内皮功能。

本篇文章中作者通过非侵入性手段检测NO相关生物标志物,发现RHI值在结肠癌术后早期显著降低,表明结肠癌术后早期出现急性内皮功能损伤,由此可以推测非心脏手术后内皮功能损伤与心血管并发症之间存在一定联系。



“论肿道麻”的点评

内皮功能损伤的标志是NO生物合成的减少,内皮来源的NO由eNOS催化L-精氨酸合成,一些辅酶因子参与NO的合成,包括BH4和BH2。ADMA是内源性NOS的抑制剂,ADMA与L-精氨酸竞争性结合NOS,因此NO的生成依赖于底物L-精氨酸与抑制剂ADMA二者的比例。在临床急性疾病中,如急性心肌梗死、重症监护中的危重患者中,血浆NO生物合成的减少与血流动力学及死亡率密切相关。此外,血浆ADMA的浓度在心绞痛、急性心力衰竭、外周血管疾病等患者中明显增加。一项对2096位成人的观察性研究发现,ADMA的浓度与内皮功能呈负相关。而本文作者却发现术后早期患者血浆ADMA明显减少,作者认为这可能与二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)的代偿性增加有关。

目前有多种方法检测外周与冠状动脉内皮功能损伤。EnoPat的优势体现在其操作者非依赖性,通过手指容积法探头将数据记录于电脑,并经过自动计算得出RHI值,实现操作简便易行。而且此项方法具有高度可重复性,重复多次测量也无延滞效应出现。临床研究发现RHI值与冠状内皮功能及冠状动脉疾病的严重程度密切相关。RHI值在有心血管风险的病人中已成为心血管事件的一项独立预测因素。

BH4是NOS的辅因子,调节NOS的酶活性。体外实验发现低浓度的BH4与内皮NOS解偶联使NO的生成减少,而NOS转向生成超氧化合物从而增加氧化应激。超氧化合物与NO反应生成反应性过氧亚硝酸盐,进一步降低NO的生成。本文作者也发现BH4与L-精氨酸/ADMA比例之间的正相关性,证实了BH4参与NO的生成,尽管BH4与RHI值无显著相关性。BH4是生物喋呤的一种活性形式,其生成依赖于NO合成、氧化应激丢失及再循环通路之间的稳态平衡。本文作者也发现术后早期患者血浆BH4的显著降低,可能与术后氧化应激,BH4被氧化为非活性形式BH2有关。

内皮细胞构成了所有血管的内层,通过紧密连接与粘附连接相互联系。内皮的连接控制着血管稳态平衡的各个方面,如炎症反应时内皮连接正常开关使得淋巴细胞穿过内皮细胞进入炎症区域,血管生成时内皮细胞之间的相互作用。在许多恶性肿瘤以及非恶性疾病中都表现出血管通透性的增加。实体瘤以及一些慢性炎症反应中微血管结构及功能都发生变异,其中血管内皮生长因子A(VEGFA)、趋化因子及组胺的大量表达,使血管内皮粘着素调节的细胞连接趋向不稳定,从而使得血管通透性增加进而加速疾病的进程。肿瘤细胞的一大特征——侵袭转移有赖于肿瘤血管内皮细胞异常(图2)。原发肿瘤内的某些具有侵袭转移特性的细胞侵入血管内皮细胞进入血管及周围的微环境中,血液中的肿瘤细胞则通过循环在特定的远处器官中形成转移灶。Cancer Cell上两篇文献报道指出通过TIE2通路改变血管生成或者减低肿瘤内皮细胞的糖酵解都使肿瘤的转移得以减少。因此,靶向肿瘤血管使之正常化将有助于减少肿瘤的侵袭转移并提高化疗疗效,而在这一过程中,血管内皮细胞细胞起到至关重要的作用。


图2. 肿瘤细胞穿越内皮细胞进行远处转移


内皮功能损伤参与了动脉粥样硬化、高血压、糖尿病、慢性肾损伤、高胆固醇血症等多种疾病的发生。而内皮细胞在肿瘤中的作用也越来越多的受到人们的关注。血管生成是一种重要的病理生理现象,Judah Folkman曾指出肿瘤细胞与内皮细胞之间存在一种“paradigm”,肿瘤内血管生成的出现提示肿瘤细胞向内皮细胞的转变,两者之间是相互依赖、相辅相成的。一方面,肿瘤细胞依赖血管新生提供代谢及生长所需物质;另一方面,内皮细胞则依赖肿瘤细胞释放促血管新生因子产生新的血管。内皮损伤所带来的血管不完整性为肿瘤细胞的转移提供了条件。

此项前瞻性临床试验指出结肠癌术后早期对内皮功能发生急性损伤。其中,围术期多种因素,如手术应激、创伤、麻醉等,均参与了内皮的损伤。体外研究表明异丙酚在高血糖、脓毒血症等环境中对内皮细胞存在保护作用,非甾体类抗炎药(NSAIDs)可以改善血管内皮的完整性。鉴于肿瘤细胞与内皮细胞之间相辅相成的关系,手术应激和麻醉管理是否会通过影响内皮细胞功能进而促进肿瘤的远处转移值得更加深入的研究,以指导临床合理的用药,减少肿瘤术后的转移复发。


(编译 陈祥元;审校 缪长虹)



原始文献

1. S. Ekeloef, M. H. H. Larsen, A. M. V. Schou-Pedersen, et al. Endothelial dysfunction in the early postoperative period after major colon cancer surgery. Br J Anaesth. 2017 Feb;118(2):200-206. doi: 10.1093/bja/aew410.

2. Nicolas Reymond, Bárbara Borda d’Água and Anne J. Ridley. Crossing the endothelial barrier during metastasis. Nat Rev Cancer. 2013 Dec;13(12):858-70. doi: 10.1038/nrc3628.




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