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【论肿道麻】手术应激与结直肠肿瘤转移:一个复杂多变的过程

发表于 2018-05-24 14:26:03 | 浏览次数:8667
外科手术是目前结直肠癌的主要治疗方式之一,在肠癌肝转移的IV期患者中也发挥着越来越重要的作用。目前已有多项研究显示手术应激以及包括麻醉和镇痛在内的围术期管理策略可通过多种机制影响已存在的微转移灶并影响患者远期预后。


外科手术是目前结直肠癌的主要治疗方式之一,在肠癌肝转移的IV期患者中也发挥着越来越重要的作用。目前已有多项研究显示手术应激以及包括麻醉和镇痛在内的围术期管理策略可通过多种机制影响已存在的微转移灶并影响患者远期预后。2018年《Clinical & Experimental Metastasis》杂志发表了《Surgical stress response and promotion of metastasis in colorectal cancer: a complex and heterogeneous process 》的综述,分析了围术期促进肿瘤转移发生发展的因素以及它对于残留肿瘤细胞的具体影响。现介绍如下。

背景

结直肠癌可通过血液、淋巴或体腔种植转移,肝脏、腹膜、肺以及骨是最常见的是转移部位。转移过程既受肿瘤细胞本身的生物学特性的影响,也与机体的反应密切相关。目前已有证据表明手术本身及相关并发症,以及围术期相关因素如麻醉及镇痛,可通过直接作用于肿瘤细胞或作用于包括免疫系统在内的肿瘤微环境来影响肿瘤的转移。手术在切除病灶的同时也可以促进肿瘤播散,并促进术前已经发生的微小转移的进展等。

在围手术期通过减轻手术创伤减少术后肿瘤转移复发是目前研究的热点之一,但对于肿瘤手术促进术后转移发生的人体研究目前难以实行,因为外科手术导致的应激反应十分复杂,难以单独衡量其影响的大小,目前的数据主要来源于动物模型或从临床数据中推测而来。围术期许多因素可导致转移的发生,包括麻醉药物的使用、术后镇痛以及输血等。手术创伤伴随的生理学改变如低体温、禁食、疼痛以及心理应激亦可影响手术应激程度。其他术后并发症如感染不仅可加剧应激反应,还可导致常规在结直肠癌手术后6-8周进行的化疗中断。手术应激还可通过影细胞毒性药物的药代动力及跨膜运输来影响转移。

手术创伤的促转移作用

外科手术伴随着一系列促进肿瘤转移的作用(图1),包括手术过程中直接的肿瘤播散、抑制抗肿瘤免疫应答或促进肿瘤细胞增殖和/或侵袭等。

图1 外科手术促转移作用-可能的机制

肿瘤播散

外科手术可造成肿瘤的直接播散,手术切除的操作导致循环肿瘤细胞增殖,这可能由进行肿瘤R1及R2切除时触碰切缘以及手术过程中肿瘤的破裂造成。这可以导致肿瘤细胞污染淋巴或血管,以及通过腹膜播散。目前的研究表明,循环肿瘤细胞(CTCs)以及循环肿瘤DNA(ctDNA)的升高意味着结直肠肿瘤手术患者预后更差。此外,有研究表明非小细胞肺癌患者术后的残留肿瘤细胞的基因构成会发生改变, ctDNA的突变频率在术前、术后样本中均有所不同。

目前减少肿瘤播散的主要依靠施行严格的肿瘤外科操作技术,包括整体切除、手术过程中减少触碰肿瘤、使用切口保护器、完整的肠系膜切除、确定合适的手术切缘以及近端血管结扎。此外,患者可接受辅助性的放化疗来减少复发。一些非常规使用的新技术也被证实对减少转移有效,如加湿腹腔镜手术时使用的二氧化碳气体、在手术结束时灌注灭瘤药物。另外还有一些实验性方式可针对特定的黏附分子或细胞外基质结合蛋白(如整合素)来减少腹膜肿瘤粘附。比如,在大鼠腹膜内灌注肝素被证实可有效减少ICAM-1表达并从而大量减少肿瘤间皮细胞的附着。

抑制细胞免疫

外科手术切除结直肠肿瘤或其转移灶时都可导致机体炎性反应增加。由于腹膜在调节炎症、纤维蛋白溶解和血管生成等方面具有重要的作用,因此开腹手术可以显著地触发炎性反应。有趣的是,无论是否由手术引起的,炎性反应并不一定都会加速肿瘤进展,有报道显示有时急性感染和刺激免疫细胞可导致肿瘤“自发”消退。自发消退亦可因药物导致的免疫激活引起,如在转移性黑素瘤注射光敏试剂四氯四碘荧光素钠时。决定炎症反应会导致肿瘤消退还是进展的原因尚不得知,但目前通常认为在这一过程中炎症反应的触发及免疫细胞亚群扮演了十分重要的角色。

术后炎症和免疫反应的程度与手术方式有关,如使用微创(腔镜、机器人)切除结直肠肿瘤和传统的开放性手术有所不同。然而和传统的开放性手术相比较,虽然一些人体研究已经显示了腹腔镜和机器人手术可减少应激反应、更好地保留细胞介导免疫反应和更快的术后免疫功能恢复,但在患者生存率方面仍存在争论。目前已有一些临床试验已经试着去比较腹腔镜和开放性手术的肿瘤预后。一项针对患者长期预后的CLASSIC研究表明,接受两种手术方式后的患者十年后,无病生存率和总体生存率相近。

如果手术创伤较大且局部产生的炎症介质进入全身循环,会发生严重的应激反应。该应激反应包括交感神经系统激活、垂体激素分泌增加和血液中细胞因子产生增加等急性期反应。过度的儿茶酚胺和前列腺素释放可以通过调节免疫细胞亚型的分化来调节细胞免疫功能。有研究表明,结直肠癌术后循环CD4+和CD8+T淋巴细胞数量减少。虽然循环T淋巴细胞数量和激活并不总是反映肿瘤中的情况,不过该结果和浸润肿瘤淋巴细胞在控制肿瘤进展中的基本作用一致。此外,也有研究称结直肠癌术后细胞因子产生增多且Th1/Th2淋巴细胞平衡向Th2细胞倾斜。自然杀伤(NK)细胞数量的减少导致固有免疫应答发生改变,部分结肠癌肝转移患者的离体标本中显示NK细胞浸润增加与生存率提高有关。结肠癌肝转移的动物模型也显示围术期内NK细胞数目增多介导的免疫反应可能也对于结直肠癌患者生存率有益。

直接刺激肿瘤细胞

围手术期儿茶酚胺和前列腺素释放被认为是手术应激反应的主要原因之一。有趣的是,COX-2在许多恶性肿瘤中表达升高,特别是结直肠癌和乳腺癌。手术应激可以抑制围术期抗肿瘤免疫反应,并可通过激活β-肾上腺素受体(β-AR),激活肿瘤细胞的增殖或侵袭过程。一些肿瘤细胞中发现,肾上腺素和去甲肾上腺素可促进其转移和侵袭,抑制其凋亡,增加一些细胞系中VEGF、MMP2/9、IL-6和IL-8的分泌。一些研究表明不同肿瘤中β1-AR和β2-AR表达均增加,结直肠肿瘤细胞系如HT-29、SW116、SW480和LS174中主要表达β2-AR。β1-AR和β2-AR可以介导肾上腺激动剂的增殖效应,结直肠癌细胞中主要通过ERK1/2的β-Ars激活引起信号通路活化。在结肠癌异体移植模型中,β2-AR通过EGFR-Akt/ERK1/2信号通路来调节肿瘤细胞的增殖和凋亡。

当评估围术期应用β-AR阻滞剂来减少手术促转移效应的潜能时,该机制有其意义。近期由Sorski 等人主导的一项研究显示,在CT26同系结肠癌肿瘤模型中,术中利用COX-2抑制剂etolodac和β-AR阻滞剂心得安阻断相应通路可减少肝转移。另有其他研究显示COX-2抑制剂和β-AR阻滞剂之间有协同作用,它们都是通过对cAMP产生的调节发挥作用。在之前的《论肿道麻》栏目中我们也介绍过Shasshua.L等人探讨的在乳腺癌患者中围术期使用β肾上腺素受体阻断剂和COX-2抑制剂能够阻断儿茶酚胺和前列腺素的作用效果,减少上皮细胞-间质细胞的转变、促转移/促炎症因子的活性、肿瘤细胞渗透单核蛋白,及使术前血清IL-6和C反应蛋白水平正常化,说明围术期抑制β-AR和COX-2信号通路可减少应激诱导的炎性反应和转移过程,降低临床相关转移标志物水平。

激活凝血系统

众所周知,肿瘤本身会促进高凝状态,包括肿瘤细胞产生和释放的促凝复合物以及它们与其他血细胞如血小板之间的相互作用所导致的血小板活化或血小板增多症。事实上,在Ⅱ期结直肠癌患者中术前血小板增多与肿瘤相关生存率和无病生存率降低有关。手术本身也可以导致促凝通路的活化,其可以通过直接损伤内皮细胞和腹膜,或是通过间接的急性期或炎症反应包括促炎症细胞因子如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)的释放增加。

考虑到阿司匹林可抑制血小板功能又促进纤维蛋白溶解,一些临床试验正在研究阿司匹林在预防术后转移中的作用。包括我国的针对结直肠癌的Ⅲ期研究APRE-MEC,以及英国的旨在评估阿司匹林在若干实体肿瘤中效果的多中心试验ADD-ASPIRIN。目前,大多数腹部手术术后的建议接受预防性的肝素(低分子肝素或普通肝素)治疗以防止术后血栓。盆腔手术等特定手术的发生血栓风险时间延长,多建议接受6周以上的静脉血栓预防性治疗。

激活肾上腺素信号通路促转移

在结直肠癌等多种肿瘤中,已有多种动物模型用于研究手术应激对肿瘤进展和转移的影响。然而这些模型并没有确定是否所有的肿瘤细胞对于这种应激刺激同等敏感,或是共存于肿瘤内的不同肿瘤细胞亚群对于应激信号有完全不同的敏感性。以手术应激为例,β肾上腺能和前列腺素驱使的促转移效应已经催生了手术患者中β-AR阻断剂和/或COX-2抑制剂的应用,然而这些药物是否会均等地靶向所有肿瘤细胞仍不清楚。

总结

在20世纪初就已有关于手术可能促使原发肿瘤切除后肿瘤进展和转移的报道。结直肠癌手术会伴随显著的炎症反应。越来越多的研究表明,围手术期已成为一个治疗肿瘤术后转移复发的重要窗口。这除了因为手术应激造成的转移风险以外,术前放化疗等辅助治疗在围手术期治疗中断也是造成微小残留病灶扩散的原因之一。除此之外一系列研究还表明,由于肿瘤本身的异质性,手术应激对于不同肿瘤细胞亚型的影响也不相同,这需要在关注手术应激的同时对肿瘤内部异质性进行进一步深入研究,从而改进围术期肿瘤治疗方案。

(编译 张越;审校 缪长虹)

原始文献:

Behrenbruch C, Shembrey C, Paquet-Fifield S, Mølck C, Cho HJ, Michael M, Thomson BNJ, Heriot AG, Hollande F. Surgical stress response and promotion of metastasis in colorectal cancer: a complex and heterogeneous process. Clin Exp Metastasis. 2018 Jan 15. doi: 10.1007/s10585-018-9873-2.



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