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【论肿道麻】乳腺癌中的脂肪细胞生物学:从沉默的旁观者到积极的参与者

发表于 2018-08-08 14:05:16 | 浏览次数:19173
脂肪细胞在构成乳房组织的细胞中占最大的比例,因此它们被认为是乳腺癌肿瘤微环境中极为关键的细胞类型。在乳腺癌中,脂肪细胞不仅直接与肿瘤细胞相邻接触,而且在肿瘤的发展,进展,转移和治疗反应的整个过程中也发挥着积极的作用,在这其中包括瘦素和脂联素等脂肪因子的分泌,以及IL-6,TNF-α和肝生长因子等诸多分泌因子,通过脂肪酸转移、增加线粒体β-氧化、细胞外基质重塑和静脉型内皮细胞生成等方式支持乳腺肿瘤细胞的生长与进展。
编译 张浩;审校 缪长虹




脂肪细胞在构成乳房组织的细胞中占最大的比例,因此它们被认为是乳腺癌肿瘤微环境中极为关键的细胞类型。在乳腺癌中,脂肪细胞不仅直接与肿瘤细胞相邻接触,而且在肿瘤的发展,进展,转移和治疗反应的整个过程中也发挥着积极的作用,在这其中包括瘦素和脂联素等脂肪因子的分泌,以及IL-6,TNF-α和肝生长因子等诸多分泌因子,通过脂肪酸转移、增加线粒体β-氧化、细胞外基质重塑和静脉型内皮细胞生成等方式支持乳腺肿瘤细胞的生长与进展。既往研究表明胶原蛋白以及与肿瘤相关的纤维母细胞表型改变都与乳腺肿瘤的进展转移这一综合过程有关。此外,在术后自体脂肪移植期间,脂肪组织也可能是休眠肿瘤细胞的储存库。因此,脂肪细胞及其所参与的过程和途径可能成为乳腺癌的有效治疗靶点。2018年Junjeong Choi等在《Progress in Lipid Research》上发表了题为《Adipocytes biology in breast cancer: From silent bystangder to active facilitator》的综述,全面回顾了脂肪细胞在乳腺肿瘤发生、发展、侵袭和转移中的作用,并讨论这种特异性细胞成分作为乳腺癌新型治疗靶点的可行性,现介绍如下。

背景

在肿瘤发生、发展、侵袭和转移过程中,肿瘤细胞与基质细胞之间相互作用已日益得到认可。在这些基质细胞中,成纤维细胞(也被称为肿瘤相关成纤维细胞,CAFs),已在多种肿瘤中被广泛研究。其中,乳腺肿瘤组织尤为独特,因为它包含乳管分支管道和富含脂肪的结缔组织,其中包括乳房脂肪垫。乳房脂肪垫是乳房组织的基质部分,细胞成分包括脂肪细胞,成纤维细胞,内皮细胞,炎症细胞和各种类型的细胞外基质(ECM)。脂肪细胞是构成乳房脂肪垫的主要细胞成分,与以前认为脂肪细胞是肿瘤细胞旁的静止细胞相比,最近的研究支持脂肪细胞与肿瘤细胞之间有动态相互作用的假说。流行病学数据也支持这一观点,研究显示肥胖的绝经后妇女乳腺癌的发病率较高,并且肥胖与乳腺癌的临床预后相关。

乳腺组织中的脂肪细胞生物学

脂肪组织分布在人体的各个器官中。根据影像学评估,在乳腺组织中,它占据非泌乳乳腺组织的56%。构成乳腺组织的脂肪细胞是白色脂肪细胞(WAT),其90%的细胞质被大的单室脂滴占据。尽管乳腺脂肪组织既往被认为是皮下脂肪组织的一个单纯组份,但它的特征与其他身体组织中皮下脂肪组织的特征不同:首先,它在女性荷尔蒙循环的反应中发生结构变化;其次,它可以与上皮细胞发生相互作用,即在乳房发育过程中,上皮细胞侵入乳房脂肪垫,产生分支导管和顶芽,进而产生脂肪包埋的腺体结构。研究表明乳腺脂肪垫与乳腺导管上皮细胞之间的相互作用似乎是乳腺导管形态发生的必要过程。据报道乳房脂肪全部切除后会导致正常乳腺发育受抑制。乳腺组织的肿瘤发生扰乱了正常的生理过程,即乳腺上皮细胞增殖,脂肪细胞分化,脂肪细胞脱分化等,如上所述,在正常乳腺组织和乳腺癌中存在上皮细胞和脂肪细胞之间的相互作用,并且这种紧密相互作用发生在肿瘤的整个过程中:肿瘤起始,肿瘤进展,侵入和转移中。(图1)



图1.乳腺癌中存在上皮细胞和脂肪细胞之间的相互作用

肿瘤起始(肿瘤发生)

肿瘤发生过程涉及肿瘤细胞与邻近正常细胞之间的通讯交流,据报道,正常细胞在与癌前病变细胞或恶性细胞相互交流作用期间可获得肿瘤发生所必需的性状。先前对小鼠的研究报道,照射或使用化学致癌剂(如N-硝基甲基脲)治疗乳腺脂肪垫会产生肿瘤,这表明“活化的脂肪细胞”在肿瘤的发生中可能具有提供潜在的土壤基质作用。另外,与乳腺肿瘤细胞相邻的脂肪细胞表现出不同的基因表达谱、功能特征和更高的褐变活性,可能有助于肿瘤发生。此外,乳腺肿瘤中的脂肪细胞显示较高水平的多功能蛋白聚糖、CD44和以及较低水平的脂联素与致瘤行为有着密切的关系。脂肪细胞分泌的脂肪因子增加了NF-κB和细胞周期蛋白D的基因表达,诱导抗凋亡转录和稳定促癌因子如β-连环蛋白,这可能有助于肿瘤发生。白细胞介素(IL)-6是脂肪细胞分泌的一种的脂肪因子,能够促进脂肪组织中芳香化酶的表达,促进雌激素的合成;这可能会增加绝经后肥胖女性患乳腺癌的风险。

涉及乳腺脂肪细胞的肿瘤发生机制之一是形成冠状结构(CLS),这是由巨噬细胞包围的死亡或垂死脂肪细胞所表现出的组织学特征,也是炎症的组织学标志过程(图2)。CLS在大多数脂肪组织中都可被发现,但是它们在内脏脂肪组织中最常见。无论乳腺癌发生与否,它们都存在于乳腺组织中。CLS的数量和密度与体重指数和脂肪细胞的大小成比例地增加,并且与绝经前妇女相比,发现绝经后妇女的CLS数量和密度增加。CLS中的巨噬细胞吞噬细胞碎片和脂滴并释放甘油三酯和脂肪酸,进而产生活性氧物质和活性氮,可能作为肿瘤细胞诱变剂。 据报道,乳腺脂肪组织中CLS的存在与雌激素/雄激素比例增加相关,提示该特定组织学特征的形成过程与绝经后乳腺癌发生之间存在潜在关系。

图2.冠状结构(CLS)在乳腺癌附近的脂肪组织中。(A)脂肪组织存在于乳腺癌的侵袭性前沿;(B)CLS的组织学特征,在乳腺癌细胞附近,表现为许多巨噬细胞包围的坏死脂肪细胞;(C)当在高放大倍数下观察时,可见CLS显示CD68阳性巨噬细胞完全包围脂肪细胞

乳腺肿瘤进展

乳腺癌进展期间肿瘤细胞与间质细胞之间相互作用的作用已有详细描述,在这些基质细胞中,脂肪细胞在乳腺癌细胞的增殖,存活和侵袭中具有关键作用。 与以前认为脂肪细胞仅仅作为细胞能量储存库的观点相反,近期文献已经报道了脂肪细胞的内分泌功能,可以分泌多种因子,参与乳腺癌的进展。已知600多种不同类型的脂肪因子; 其中最著名的是瘦素、脂联素、IL-6、TNF-α和肝细胞生长因子(HGF)。瘦素通过瘦素受体(OB-R)起作用并诱导乳腺癌细胞的细胞增殖和生长。据报道,脂肪组织中瘦素的表达在肿瘤附近与远离肿瘤的脂肪组织相比增加。此外,在乳腺癌患者中观察到血浆瘦素水平升高,并且高血浆瘦素水平与肿瘤分级和肿瘤分期以及激素状况呈正相关,相关文献已经提出通过瘦蛋白的各种作用来解释肿瘤进展可能。

脂联素主要通过两种脂联素受体(AdipoRs),AdipoR1和AdipoR2发挥作用。脂联素抑制乳腺癌细胞的生长,诱导细胞凋亡,并通过AMPK通路激活抑制乳腺癌的侵袭。因此,似乎脂联素是乳腺癌进展中瘦素的对映体。有报道显示乳腺癌患者中脂联素水平降低,提示在乳腺癌进展中的脂联素可能具有潜在抑制作用。另一种观点认为它可能是影响瘦素与脂联素比率的重要因素,在几种乳腺肿瘤细胞系中已经鉴定了不同(瘦素/脂联素)比值,发现高(瘦素/脂联素)比率与绝经后乳腺癌和三阴乳腺癌(TNBC)发展的风险增加有关。

IL-6由脂肪细胞分泌并在局部和全身发挥作用。它在局部抑制脂肪生成,高水平的IL-6与乳腺癌预后不良有关。IL-6通过激活MAPK通路,进而诱导乳腺癌细胞迁移。它增加了脂肪细胞和乳腺癌细胞中芳香化酶的表达和雌激素的合成,进而促进乳腺癌的进展。 TNF-α通过增加脂肪组织中芳香化酶和IL-6的表达来增加雌激素的合成,并在乳腺癌细胞系中通过ERK1激活诱导IL-6的合成。胰岛素样生长因子1(IGF-1)由脂肪细胞和前脂肪细胞分泌,与肿瘤细胞中表达的IGF-1受体(IGF-1R)结合并激活PI3K /AKT和MAPK通路,导致其增殖。 HGF也由脂肪细胞和前脂肪细胞分泌,HGF受体(c-Met)在乳腺癌细胞中表达。在脂肪细胞和肿瘤细胞之间的交界面处c-Met表达增加,这表明乳腺癌细胞和脂肪细胞之间存在相互作用。另有报道HGF增加了小鼠乳腺肿瘤细胞的增殖。由脂肪细胞分泌的IGF结合蛋白2也刺激乳腺癌细胞的侵袭能力。

分解代谢重塑

在脂肪细胞的各种功能中,必不可少的是它们作为代谢器官的功能,涵盖从脂肪生成甘油三酯储存到通过脂肪分解产生甘油二酯,单酰甘油和游离脂肪酸的能量动员。乳腺癌细胞和间质细胞之间代谢相互作用的一个显著例子就是“反向Warburg效应”。在这个理论中,由CAF通过糖酵解合成的乳酸被转移到乳腺癌细胞中并用于微量的线粒体氧化磷酸化,从而产生细胞能量。与乳腺癌细胞和脂肪细胞的共培养实验通过激素敏感性脂肪酶/脂肪甘油三酯脂肪酶(HSL / ATGL)的刺激在脂肪细胞中导致乳房驱动的脂解作用,脂肪酸从脂肪细胞释放并转移到乳腺癌细胞。进入乳腺癌细胞的脂肪酸通过增加线粒体β-氧化进而支持肿瘤细胞的生长。脂肪酸通过脂肪分解产生从脂肪细胞转移至乳腺癌细胞。脂肪酸可以用作肿瘤细胞新合成的细胞膜膜磷脂的底物,这也有助于癌细胞的增殖。脂肪酸似乎也可以被用于脂质信号分子的生物合成,据报道来自小鼠乳腺组织的溶血磷脂可促进小鼠乳房肿瘤细胞的生长。

肿瘤转移

肿瘤转移的一般机制可概括如下:肿瘤细胞从原发灶中移出并局部侵入相邻的基质细胞层;(2)肿瘤细胞进入血管和血管内;(3)在血液流通循环中的生存;(4)到远隔器官部位定植生存;(5)远处组织薄壁组织的外渗;(6)在转移部位开始增殖。脂肪细胞可以影响这个过程的各个步骤,已经有相关报道显示脂肪细胞支持乳腺癌转移。以前的研究表明,脂肪基质细胞分泌的瘦素增加乳腺癌细胞中转移相关基因(SERPINE1,MMP-2和IL-6)的表达,并且通过瘦素敲减,可以降低肺和肝脏的转移。细胞因子分析显示脂肪来源的基质细胞将乳腺癌细胞转化为具有更多恶性表型的细胞。

图4.乳腺癌治疗中脂肪细胞作为潜在的治疗靶点

脂肪细胞和乳腺癌治疗

乳腺癌的常规治疗包括手术、激素治疗、HER2靶向治疗、化疗和放疗。另外,与治疗有关的后续措施包括乳房再造手术和自体脂肪移植手术。脂肪细胞是治疗乳腺癌的潜在目标,并与目前使用的治疗和程序的耐药性密切相关。由于脂肪细胞参与肿瘤发生、肿瘤细胞增殖、肿瘤细胞存活、侵袭和乳腺癌转移的整个过程,因此它们可能成为乳腺癌新的有吸引力的治疗靶点。如上所述,考虑到脂肪细胞参与乳腺癌发展和进展的不同机制(图4),首先,可以尝试抑制乳腺脂肪细胞分化(脂肪形成),因为脂肪细胞本身的存在促进了乳腺癌癌变的整个过程。其他潜在的治疗靶点是针对由脂肪细胞分泌的脂肪因子和细胞因子,瘦素的抑制剂或用瘦素受体拮抗剂治疗可能是乳腺癌的治疗方法。与瘦素相反,脂联素是抗增殖剂,在乳腺癌进展过程中有抗血管生成作用,这些特征可用于通过增加脂肪细胞中的表达或使用脂联素受体激动剂进行乳腺癌治疗。考虑到脂肪细胞和乳腺癌细胞之间的代谢相互作用,代谢途径也可作为潜在的治疗方式之一。

总结

脂肪细胞作为与乳腺组织基质的乳房脂肪垫的主要细胞成分,参与乳腺癌进展过程,并促进肿瘤进展。包括脂肪因子分泌,代谢重塑,ECM重塑和CAF表型变化在内的多种机制已经涉及这一综合过程。今后的研究中,需要进一步关注及明确涉及乳腺癌生物学中脂肪细胞影响的一系列问题,特别是脂肪细胞和脂肪基质细胞在乳腺癌发生中的作用以及脂肪干细胞在成熟脂肪细胞和乳腺癌中的作用。相信随着研究的进展,脂肪细胞也许将成为乳腺癌综合治疗的重要靶点之一。

(编译 张浩;审校 缪长虹)


原始文献:

Choi J, Cha YJ, Koo JS. Adipocyte biology in breast cancer: From silent bystander to active facilitator. Prog Lipid Res. 2018 Jan;69:11-20.




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