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【神麻人智】运用机器学习法或可揭示精准镇静剂量的EEG生物标志物

发表于 2019-08-02 17:53:27 | 浏览次数:125642
【神麻人智】运用机器学习法或可揭示精准镇静剂量的EEG生物标志物

目前,严重神经系统损伤患者在ICU中的适度镇静仍困难重重。对错综复杂的环境下大脑意识水平的准确判断以及量化、客观精准的镇静要求我们探索更加行之有效的监测设备。本文作者通过ICU深度镇静患者长时程EEG信号采集及分析,探究了脑电信号变化与镇静剂量的关系,并指出机器学习算法如支持向量机(SVM)可以对不同的镇静剂量自动分级且有望成为精准镇静的有效手段。

背景

ICU中对重症患者的镇静对保障患者安全舒适意义重大,然而由于缺乏镇静评估的金标准,不恰当的镇静时有发生,有研究指出其发生率高达75%。这要求我们有更加合理的程序对镇静水平进行精准判断。现有的评估ICU患者镇静水平的方法有:神经精神评分,如RASS评分;心率变异性;以及基于脑电的监测设备,如BIS等。这些方法都不能准确、连续地监测ICU患者的镇静程度。 尽管基于EEG的监测设备如BIS等监测镇静水平的准确性饱受争议,但EEG对镇静水平的评估仍然是重要的,尤其是连续的EEG监测。由于不恰当的镇静可能引发严重并发症,本研究通过脑电光谱网络分析指标、机器学习法分析长时间深度镇静的重度神经系统损伤患者(RASS评分-4、-5)脑电活动,探讨镇静程度、剂量以及复杂人口统计学背景的相互关联,旨在探索有效的指导精准镇静的EEG生物特征。

方法

该前瞻性观察性队列研究的研究对象为2015年10月--2017年4月马德里公主校立医院ICU的26名重度神经系统损伤患者(RASS评分-4、-5),包括创伤性脑损伤(TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH),该研究对每一位受试者进行长达2141小时的EEG信号采集,期间采集3111小时录像,并每小时进行注释以便后续镇静剂量与EEG相关性分析。本研究以丙泊酚、咪达唑仑联合输注作为镇静药物剂量指标,由于混合输注丙泊酚与咪达唑仑存在血药浓度指标的线性关系,假设咪达唑仑与丙泊酚的镇静作用相同,则镇静剂量分级取两者分级的平均值,咪达唑仑<1 μg/kg/min记为0,1-2 μg/kg/min记为1;丙泊酚<1 0μg/kg/min记为0,10-20 μg/kg/min记为1,以此类推,计分大于4的归于4。因此可将镇静剂量划分为9级(figure 1)。

图1. 被试者镇静分级及其时间窗(不包括镇静分级一直不变的患者)


纳入标准:年龄≥18岁;创伤性脑损伤(TBI)或蛛网膜下腔出血(SAH)患者;RASS评分在持续EEG监测期间持续在-4、-5分;机械通气患者。排除标准:ICU停留小于1周;无法完成持续头皮EEG监测。EEG采集:按照国际标准10-20系统放置19枚头皮电极。采样频率:500Hz,带通:0.5-40Hz。本研究采用Spearman相干性分析进行网络和频谱分析并与自动分类(本研究为SVM)相结合。

网络分析:每位患者每小时选取30分钟EEG信号进行分析,每对脑电信号用相位同步方法分析,阈值为|0.5|,分析节点连通度(ND)、连接密度(DoL)、平均路径长度(APL)、聚类系数(CC)等指标。主要分析镇静剂量与深度镇静状态下EEG活动变化的特征性关联。

自动分类:用支持向量机(SVM)分析镇静剂量与相应镇静程度下EEG信号变化的关系,探究SVM是否能够准确预测镇静药物剂量。

结果

本研究分别对EEG进行频谱和网络分析以及机器学习算法进行分类,结果显示机器学习算法能准确预测镇静药物剂量。

EEG频谱及网络分析结果:当阈值>|0.5|,频谱与网络分析结果显示62%至少有一个导联与镇静存在相干性,CC在所有指标中相干性最强;节点连通度与镇静程度的相干性为65%,O1、O2相干性最强(Figure 2)。

图2. 频谱网络分析(A)、节点连通度(B)与镇静分级相干性

由于所纳入患者为TBI及SAH患者,为减少疾病本身干扰,作者又将频谱与网络热图按照电极分布的1/4圆周将全脑分为左前、左后、右前、右后四个象限进行测算。SE与左前、左后象限相应脑区镇静程度相干性最强;rBeta与左后;SE、rBeta与右后象限对应脑区镇静程度相干性最强(Figure 3)。

图3. 左前(A)、右前(B)、左后(C)、右后(D)象限与镇静分级相干性

但不难看出以上指标对镇静剂量的关联性均不够密切。为了验证镇静药剂量与相应镇静条件下EEG变化的关系,作者用SVM进行自动分类建立预测模型,当SVM与ND 、频谱和网络分析结合;SVM与ND结合;SVM与光谱网络分析结合时,预测镇静药物剂量的准确度分别为84.3%± 0.01、84.2% ± 0.01、 76.3% ± 0.01; kappa指数分别为81.8% ± 0.02、81.7% ± 0.01 、72.7% ± 0.01(Table 1)。

表1. SVM与ND、频谱网络分析结合(A);SVM与ND结合(B);SVM与频谱与网络分析结合(C)对镇静分级的预测


在进一步检验SVM对镇静剂量的预测效能结果显示:运用SVM模型对镇静剂量的正确分类大于50%,错误分类也主要集中于相近的镇静分级且错误率小于11%(Figure 4)。为了验证其他因素如年龄、体重等是否与镇静程度相关,也用SVM进行了相应分类。结果显示这些因素对镇静程度无明显相关性,但某些因素可能对脑电频带产生影响(Table 2)。

图4. SVM对镇静分级的自动分类


表2. SVM对其他因素的自动分类

讨论

本研究纳入的26名对象在连续记录头皮EEG期间均为RASS评分-4或-5分,尽管如此,EEG信号依然会随着镇静剂量的变化而变化。这些变化在传统的频谱和网络分析以及机器学习算法的诸多测算指标中均有体现。这些变化可能与持续镇静以及大剂量镇静药使用后的饱和现象相关,或者与大脑损伤导致的皮层应答能力缺失相关。本研究中选用1/4圆周划分脑区的测算结果显示不同部位EEG相干性存在差异印证了这一观点,也从侧面说明了为什么人口统计学差异与相干性分析结果无明显关联。作者发现SVM算法分析中ND 表现出对镇静剂量分级表现出更强的实用性。目前认为BIS、熵指数等对ICU患者的应用存在许多不足。本文作者也尝试探索镇静药物剂量对BIS,熵指数的影响,也没有发现明确的相关性。本研究的不足有以下几方面,首先尽管研究者尝试用标注等方法去除伪迹但由于连续EEG采集的时长及采集环境的影响,EEG信号必然存在干扰;高密度脑电可能提供更详实的数据,但采集要求患者良好的配合,在此项长时间、深度镇静患者的应用存在困难;一些临床症状如血管痉挛、癫痫发作没有纳入考虑;本文作者通过探索镇静药物剂量变化与EEG信号的关系,只是初步探寻新的可靠的镇静指标。

结论

脑电网络分析,机器学习算法与深度镇静下的大脑活动存在紧密的相干性,提示这些分析方法可能有助于我们找到精准镇静的标准,当然,其可行性还需要更多的研究去证实。

评述

临床上患者的镇静深度往往采用他们自身的行为反应来进行评价,如O/AAS或Ramsa评分系统。然而这在长时间需要镇静管理的ICU患者来说采用这种方法是不现实的,也是无法做到实时连续的观测,特别是存在异质性脑损伤的患者如果不能在短的时间窗内进行标准化的评估尚可能存在观察性错误。目前发展的脑电衍生的指标如双频谱脑电监测(BIS)或熵指数等在一定程度上可反映镇静催眠的深度。以BIS为例,它是在功率谱、频谱分析的基础上复合脑电相关函数谱分析技术,将多个不同的成人脑电变量综合成为一个单一的无量纲指数,用 0~100 表示,是一种经验性指数。在使用BIS监测过程中发现并不是所有镇静药物都能被准确监测,如氯胺酮、氧化亚氮、右美托咪定,更关键的是对小儿和老年患者的监测可靠性欠佳,可能与他们的脑电特征与成人不同有关。并且肌肉活动及外来的电流或机械干扰可影响BIS的可靠性,从而影响药物效果的监测。机器学习相较目前流行的麻醉/镇静监护仪而言具有某些优势。首先,机器学习不仅可以通过内部软硬件分析功率谱和频谱,而且可以将脑电网络分析整合到分析结果中,增加对各种镇静药物的特征性脑连接状态将提高药物镇静状态预测的可靠性;其次,BIS来源于5000多小时的脑电信号采集分析,然而采用机器学习后,更长时间的EEG原始数据采集如本研究中每个患者就采集了超过2000多小时,大大提高了分析效率。海量的脑电数据可以通过AI学习,不仅节省了人力,而且提高了分析和预测镇静评分的准确性,是AI在临床医学应用中的一个范例,将极大推动AI临床监测技术的发展。最后,BIS只有通过厂家升级换代才能进一步提高镇静/麻醉深度的准确性,而机器学习结合视频监控可以不断训练学习改善不同脑疾病状态下的意识水平预测,从而通过反馈系统不断调整镇静药物的使用达到目标镇静程度,形成一个闭合系统。当然AI软硬件的更新可能是其达到更佳状态的保证。

机器学习模型的选择基于:计算效率(computational efficiency)、构建的难易(ease of construction)以及通用可靠性(general reliability)。本研究中采用的是支持向量机(SVM)模型,是一种监督式学习的方法,被广泛应用于统计分类以及回归分析。本研究中,通过训练学习该测试模型获得了较高水平的表现。虽然SVM是最简单和易于构建的模型,但训练前模型如何构建将决定其最终在预测镇静评级中的表现。实际上,目前在机器学习中还有诸如极限树(Extra Trees)和人工神经网络等模型,它们在脑电区分镇静分级中的表现以及与SVM的比较有助于算法模型的选择。

需要指出的是由于BIS指数需要进行内部运算,所以BIS值与对应的EEG之间有20-30s的滞后,即BIS显示的数据至少是20秒以前的数据,而并非实时监测。但是否机器学习的脑电分析也需要通过分析学习才能获得镇静评级,从而可能也造成相应的延迟尚不清楚。另外,机器学习虽然可以过滤由于脑电干扰造成的误差,但是否在ICU或手术室复杂电磁干扰环境和患者头动或肌电干扰下仍然表现优异值得进一步研究确认。比如本研究一个有趣的问题是根据镇静药物的剂量一共把镇静程度分为9级,机器学习的大部分评级误差发生在相邻的等级之间,说明这种机器学习方法仍然具有较大的提升空间。总体而言,发展客观的技术(特别是无创的EEG)来评价药物导致的镇静水平改变已经吸引了麻醉和ICU医生的广泛兴趣。通过建立模型,近来机器学习的进展显示了其已经成为区分不同镇静(意识)水平上有希望的工具。AI在临床医疗特别是麻醉学和重症监护实践中的逐渐渗透将是一个大的趋势,其转化价值和意义将得到时间的检验。

编译:曹书梅,审校:张军




“神麻人智”系列回顾:

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1.【神麻人智】 开篇辞

2.【神麻人智】神经外科麻醉进展更新

3.【神麻人智】通过深度学习预测BIS的丙泊酚联合瑞芬太尼靶控输注的研究

4.【神麻人智】颅脑运动相关区域肿瘤切除术,唤醒麻醉?全身麻醉?

5.【神麻人智】先知帮你预测低氧血症

6.【神麻人智】蛛网膜下腔出血动脉瘤行闭塞治疗术中血压和呼气末二氧化碳范围与神经系统结局


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