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【骨麻征途】静脉注射对乙酰氨基酚在下肢关节置换术后疼痛管理中的作用

发表于 2019-08-21 11:57:36 | 浏览次数:12994
静脉注射对乙酰氨基酚在下肢关节置换术后疼痛管理中的作用
摘译:赵文琪,蒋鑫;点评:何星颖

海军军医大学附属长征医院

对乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)是临床常用的一种口服镇痛药物。但在多模式镇痛方案中,尤其对可耐受口服药物的患者来说,静脉给予APAP的获益仍存在争议。本期为大家带来Reg Anes Pain Med的一项研究,探讨下肢关节成形术(total lower extremity joint arthroplasty, TJA)镇痛方案中口服和静注APAP的优劣。

背景与方法

TJA后疼痛剧烈,术后镇痛要求高。多模式镇痛方案旨在通过添加非甾体抗炎药(NSAIDs)或加巴喷丁类药物等药物降低阿片类药物用量,减少阿片相关副作用的发生率。大量研究证实APAP应用于非手术场合的有效性,但其静脉注射用于术后镇痛的收益仍存在争议,特别是TJA后可接受口服药物的手术患者。证明静脉注射APAP有益的荟萃分析证据质量有限。此外,与口服制剂相比,美国静脉注射APAP的成本相对较高。因此,在缺乏静脉注射APAP有说服力资料的情况下,本研究旨在(1)概述美国TJA后静脉注射APAP使用模式的现状,(2)评估静脉注射APAP对阿片类药物用量、住院时间和费用以及阿片类药物相关并发症的影响,(3)比较静脉注射与口服APAP的关系。基于已知的吗啡和阿片相关副作用之间的剂量-反应关系,我们假设阿片使用量减少25%具有临床意义。
本研究使用医疗保健数据库 (Premier Healthcare Solutions, Charlotte, North Carolina)的数据,纳入2011年1月至2016年12月接受下肢TJA(ICD-9代码81.51和81.54,THA/TKA),并接受7种常见的阿片类药物(芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、哌替啶、吗啡、丙氧芬和羟考酮)中至少1种的患者。排除以下:性别或出院状况不明(n=591),门诊手术(n=3615),阿片类药物用量在95%分位以上(n=32008),TJA<30例的医院(n=346)
患者的人口统计学变量包括年龄、性别和种族。与医疗保健相关的变量包括保险类型、医院位置、规模、教学状况以及每年行TJA的中位数。与手术相关的变量包括年份、类型(THA/TKA)。麻醉/镇痛相关变量包括使用椎管内麻醉、患者自控镇痛(PCA)、周围神经阻滞和非阿片类镇痛药(静脉/口服APAP、加巴喷丁/普瑞巴林、非甾体抗炎药、COX-2抑制剂和氯胺酮)。使用全适应Charlson共病指数评估总体共病负担。此外还纳入不良嗜好(包括吸烟)、慢性疼痛状况、精神共病变量和阿片类药物滥用等与阿片类药物用量有关的指标。
主要关注效应是根据账单数据定义的静脉注射APAP,包括手术当天(POD 0,也可能包括术前使用)、术后第1天(POD 1)或术后1天之后(POD 1+)三个时间段,剂量包括一剂(1000 mg)或多剂。口服APAP应用同样的分类方法。
主要关注结局指标是整个住院期间阿片类药物的用量,分为POD 0,1和1+。阿片类药物用量基于阿片类药物的计费,并转换为口服吗啡当量(OME)。次要关注结局指标是住院时间和费用,以及阿片相关的副作用(分为呼吸和胃肠道并发症)。此外,作者以静脉注射纳洛酮的账单作为阿片相关并发症的标志。

研究结果

选择2011至2016年间607家医院进行THA(n=356,654)或TKA(n=682,993)的1,039,647例患者的记录。表1列出了静脉注射APAP使用的所有研究变量。总体而言,23.6%的患者接受了静脉注射APAP,这一比例从2011年的3.7%增加到2016年的29.3%。在这些患者中,56.3%在POD 0时仅接受了单剂,而41.1%接受了多剂,因为在APAP给药方案中可能存在重叠和中断,二者相加不等于100%;在POD 1时,静脉注射APAP者中的18.5%接受单剂,19.3%接受多剂;在POD 1+时,2.8%接受单剂,2.6%接受多剂。静脉注射APAP在白人、手术例数较多的医院和接受其他非阿片类止痛药的患者中更为常见。有趣的是,在接受静脉APAP的患者中,椎管内麻醉和PCA的使用率较低,标准差均>0.1。
表1 静脉注射APAP的研究变量

研究纳入的医院间TJA术后静脉APAP的使用率差异显著(中位数为10.3%),有相当数量的医院并未静脉使用APAP。(见图1)

图1 静脉APAP院间使用率差异
图2显示了按静脉注射APAP类别分层的每名患者阿片类药物利用中位数的趋势。总体而言,阿片类药物使用呈下降趋势。2014年后,静脉注射APAP的患者阿片使用量才低于不使用APAP的患者。

图2 按静脉注射APAP类别分层的每位患者阿片类药物使用中位数(OME)的趋势


表2列出了静脉注射APAP和口服APAP的患者阿片类药物的未调整用量。对于静脉和口服APAP,所预期的阿片类药物用量减少、与阿片相关的副作用或住院时间和费用的同等减少,没有出现一致性。此外,除了在POD 1接受单剂静脉APAP的患者之外,对阿片类药物用量的影响(与不使用静脉或口服APAP相比)显得微乎其微。
在调整相关协变量后(表3),在POD 1使用多剂静脉注射APAP(与不使用相比)与减少阿片类药物用量−6.0%相关,而在POD 1使用多剂口服APAP的减少量是−10.7%。住院时间和费用也受到类似的影响。有趣的是,虽然不像阿片类药物用量那样大幅度减少,在POD 0接受多剂静脉APAP的患者呼吸(OR 0.80)、胃肠道(OR 0.77)并发症和纳洛酮用量(OR 0.76)都有所减少。
表2 静脉或口服APAP的主要结果(未调整)
表3 静脉或口服APAP的主要结果(调整后)

与静脉注射APAP相比,口服APAP减少阿片类药物用量更明显、阿片相关不良反应降低更多,特别是POD 1接受多剂注射者。与直觉相反的是,静脉和口服APAP在POD 1+的使用与持续增加的阿片类药物使用率、住院时间、成本和不良事件有关,提示POD 1+静脉和口服APAP可能选择性地用于疼痛更剧烈的患者,因此需要更多阿片类药物。

讨论

这项分析的结果包括2011年至2016年在美国接受THA/TKA的100多万患者,结果显示大约五分之一的患者接受了静脉APAP,其中一半以上的患者只在POD 0时注射了一剂。自2010年末在美国市场推出以来,由于TJA患者中阿片类药物用量普遍下降,静脉注射APAP的使用量增加了八倍以上。但是与口服APAP相比,本研究并未发现静脉给药的优势,包括阿片类药物用量、阿片相关并发症、住院时间和住院费用。总体而言,APAP对阿片类药物使用的影响较弱且不一致,对阿片相关并发症的发生率有中度影响,但并未观察到临床显著的阿片用量减少(>25%)。POD 1+的APAP应用显示出显著的反作用:更高的阿片使用率及阿片相关并发症风险,更长的住院时间,以及更高的住院费用。虽然看似矛盾,但可以推测这些患者因疼痛程度较高而给予更多APAP,而疼痛无疑会影响TJA后的恢复。
APAP是一种广泛使用的一线解热镇痛药,如果剂量适当并根据患者肝功能进行调整,其并发症和副作用发生可能性非常低,其在术后镇痛中的疗效被充分证明。由于显著的首过效应,APAP的口服生物利用度大约为60%-70%,故静脉注射APAP被认为是一种更有效的给药方式。然而,由于成本昂贵(特别是在美国)和比较优势不明显,静脉注射APAP的应用从临床和经济的角度都受到了挑战,确实也有减少静脉APAP使用的倡议提出。尽管如此,对不能耐受口服药物的患者而言,围术期静注APAP仍是多模式镇痛的一个有力补充。
多模式镇痛已被证明可以改善患者的舒适性,加快术后活动和恢复,并防止TJA术后慢性疼痛的发展。多个小规模研究表明静脉APAP作为多模式镇痛的一部分有正面收益,包括疼痛评分更低、住院时间更短以及患者更舒适。有研究表明TJA后立即口服或静脉注射APAP,不能进一步减少阿片类用量;荟萃分析和更大规模的研究产生了类似的模棱两可的结果。所有荟萃分析的作者都承认在所纳入的研究异质性较强,需要更高质量、更大规模的研究。
本研究是基于大量真实样本展开的,因此代表了实际情况并最大限度减少了潜在的偏倚。然而,本研究依然属于回顾性研究,主要资料没有取样进行科学分析,未使用经典的疼痛评分指标,而采用阿片类药物用量、与阿片相关的并发症和替代参数(如纳洛酮用量)等参数。此外,资料反映了不同的临床实践,而不是遵循严格的操作规程,因此研究包含了相当大的异质性。
总之,本研究基于大样本发现:静脉注射APAP在减少接受下肢TJA患者的阿片类药物使用和与阿片相关的并发症方面影响不大。APAP健康成人推荐每日最大剂量为4g,实践中APAP是否使用了最有效剂量值得探讨。静脉给药途径并未显示出额外益处,因此口服APAP仍是目前的最佳选择。

骨麻征途的点评

多模式镇痛能够显著改善关节置换术后患者满意度。对乙酰氨基酚(APAP)作为多模式镇痛的一个组成环节,在除外禁忌症的情况下使用,其口服镇痛效果已得到临床印证;同时近年也有栓剂、静脉注射APAP镇痛的报道,但是数量不多、样本量不大,也未能提供其它途径给药优于口服途径给药的证据。本文回顾了2011年1月至2016年12月超过100万例膝、髋关节置换术患者资料(Premier Healthcare database,NC,USA),重点比较了APAP口服和静脉途径给药后的各种结局指标。与现有的临床RCT结果类似,该研究并未发现静脉途径给药的优势。当然此研究结果需要考虑许多回顾性研究难以规避的异质性问题,涉及基因、环境、操作等因素及各种交互作用的混杂。因此,未来的研究可能应该考虑评估患者术后是否接受了APAP最有效剂量治疗?评估患者术后即刻是否可以从强化的APAP给药方案中获益?还应当针对性评估非甾体抗炎药和其他辅助药物对观察结局指标的影响。通过纳入更多观测指标,提取关注的结局指标进行多因素交互作用的分析,可能会提供关于APAP更丰富的研究结果。

(摘译:赵文琪,蒋鑫;点评:何星颖)


原始文献:Stundner Ottokar,Poeran Jashvant,Ladenhauf Hannah Noemi et al. Effectiveness of intravenous acetaminophen for postoperative pain management in hip and knee arthroplasties: a population-based study.[J] .Reg Anesth Pain Med, 2019, 44: 565-572.



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