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【论肿道麻】血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关

发表于 2019-08-29 10:15:15 | 浏览次数:12701
血浆维生素D水平与结直肠癌术后生存率相关
编译:郑洁;审校:缪长虹


结直肠癌作为胃肠道常见的恶性肿瘤,是一种多步骤、多阶段及多基因参与的细胞遗传性疾病。目前上段直肠癌根治性切除术后5年生存率为60%~80%,而中低位直肠癌在40%左右,如何提高结直肠癌术后生存率一直受到广泛关注。2019年Vaughan-Shaw等在《Gut》杂志上发表了题为《Low plasma vitamin D is associated with adverse colorectal cancer survival after surgical resection, independent of systemic inflammatory response》的研究,介绍了维生素D对结直肠癌手术预后的影响,现介绍如下:


背景:

现有证据表明,维生素D缺乏与常见肿瘤的发生和预后有关;外周血25-羟基维生素D (25OHD,维生素D的最佳标记和储存形式)水平与结直肠癌(CRC)风险和预后呈负相关。最近的一项临床随机对照试验表明,补充维生素D对结直肠癌的预后有益。
CRC手术对维生素D水平的影响尚未有临床数据报道。在骨科、心脏和妇科手术后,25OHD血浆水平均降低,可能与血液稀释和手术应激导致的全身炎症反应(SIR)有关。25OHD血浆水平与CRC临床结局有关,但该相关性可能会被手术对25OHD的影响所干扰。此外,术前和术后机体炎症状态本身与生存率有关。循环25OHD已被证实与黑色素瘤患者的临床预后有关,与炎症反应无关。目前,炎症在25OHD和CRC生存关系中的作用仍待进一步探讨。
C反应蛋白(CRP)是一种炎症相关生物标志物,其与25OHD之间的关系尚未明确。该研究通过对CRC手术患者连续抽样检测围手术期循环25 OHD和CRP的时间变化,探索了血浆CRP和25OHD水平之间的关系,并在一个更大的独立队列中进行了复制研究。通过检测总循环25OHD、CRP和基因型个体的功能VDR单核苷酸多态性(SNP) (rs11568820),了解研究基因环境的影响。并通过对接受手术治疗的CRC患者进行多变量生存分析,以确定25OHD和CRP对临床预后的影响。
方法:
为了探讨血浆25OHD和CRP水平在围手术期的时间变化,该研究对来自苏格兰结直肠癌研究所的92例患者在术前和术后进行了连续样本采集。在前瞻性观察研究中,分析了从两个不同时间队列中收集的血浆:队列1(2001-2006)和队列2(2009-2016)的25OHD和CRP水平。在诊断时排除了转移性疾病患者,并对有治疗目的的切除手术患者(AJCC I-III期)进行生存分析。对队列1进行了更新的存活分析,包括扩展的随访数据和纳入CRP水平以探索早期报道的患者存活率与血浆25OHD之间的相关性是否独立于SIR。并在更大的CRC患者队列(队列2)中验证25OHD与存活率之间的相关性。通过统计分析,研究临床预后、循环维生素D和全身炎症反应之间的关联。
结果:
1、围手术期血浆25OHD的连续采样:
分别对入组的92名患者(临床特征见表1)在围手术期6个时间点连续采集外周血样本。25OHD平均水平从术前48.3 nmol / L,术中降低到38.2 nmol / L(p = 0.0004),在术后1 - 2天均值降至最低点29.0 nmol / L(p = 3.6 e-9,图1,表2)。25 OHD水平在术后一周内开始恢复,在最后取样时间点(术后22.5天)可达64.9nmol/L。受试者围手术期25OHD水平与术前水平显著相关,虽然术后25OHD下降,但25OHD水平的变化趋势基本一致。为了研究25OHD水平的下降是否是手术后炎症反应的一种表现,对其中70例进行了CRP检测(剩余患者血浆不足)。术后CRP明显升高,在第3-5天达到峰值(平均143.1 mg/L vs术前平均13.5 mg/L,p=1.4e-12,见图1)。但术后早期各时间点25OHD与CRP水平无相关性(R2<0.015, p≥0.5),25OHD下降与CRP升高无相关性(R2<0.02, p≥0.38)。考虑CRP上升有3-5天的延迟,调整后与术后1-2天25OHD的下降相比,也未发现明显相关性。在手术后120天的时间内,即使调整了CRP,25OHD依旧显著降低。以上结果提示:提示血浆维生素D水平的下降与手术应激引起的炎症反应无关。

表1:纳入患者的临床特点

表2:不同时间点25OHD水平

图1:CRC手术围手术期25 OHD和CRP水平
2、CRC患者组25OHD水平及生存结局:
研究者在评估手术后25OHD水平随时间的变化趋势的同时,观察分析了25 OHD水平与年龄、体重指数以及肿瘤分期等因素之间的关系(见图2,表1)。队列1中发现术后平均25 OHD水平有增加的趋势。在队列2中,术后12个月内平均25OHD(48.8nmol/L)明显低于术前(54.8nmol/L;p=1.2e-5)和术后晚期水平(>24月,52.2nmol/L;p=0.002),符合25 OHD术后下降和恢复的规律,与上述连续抽样研究的结论相似。

图2:研究设计流程图

图3:队列中25 OHD水平与各时间点的差异
3、CRC术后25OHD水平、CRP及生存率:
对1798例大肠癌患者的血液样本同时检测了血浆CRP和25 OHD(404例术前标本来自队列2;1273例术后12个月和121例术后12个月以上标本来自队列1)。在所有的时间点上,25 OHD水平和CRP都没有明显的相关性(术前样本R =−0.12, p = 0.02;0-12个月R= - 0.14, p=1.2e-6;>12个月R= - 0.16, p=0.03),各个时间段采集到的样本中25OHD与CRP呈弱相关性,说明术后早期炎症反应并不影响25OHD与CRP之间微弱的相关性。
对第1组和第2组进行了手术并有治疗目的的患者的生存数据进行分析,具体随访数据可见表1和图2。队列1患者(n=1687)平均随访13.3年,其中709例死亡(421例因CRC死亡)。约1223例患者同时采集CRP(均值3.52 mg/L,术后平均98天),约92%的患者<10 mg/L。针对CRP水平的生存数据分析显示,术后25OHD水平越高,CRC死亡率越低(p=0.007),全因死亡率越低(p=0.0002;25OHD为连续变量)。比较调整后25 OHD水平患者最高的和最低的三分位数,全面调整HR(包括调整CRP)CRC特异性死亡率的0.66(95%CI: 0.49~ 0.89)和全因死亡率的0.65(95%CI :0.51~ 0.81)(表3),表明术后25 OHD影响诊断后CRC的生存结果与样本的时间点和炎性反应无关。
队列2进行了进一步分析(n=1848,中位随访3.6年,范围52天至15年),其中211例死亡(138例CRC特异性死亡)。将调整后的25OHD水平最高和最低三分位数的患者进行比较,发现调整后的CRC特异性死亡率风险比(HR)为0.62 (95% CI 0.40 ~ 0.95),全因死亡率HR为0.63 (95% CI 0.44~ 0.89),进一步验证了队列1的先前研究结果(见表3)。
敏感性分析表明,25 OHD与术前采样的患者的生存率相关(HR = 0.30,  95%CI: 0.12~ 0.71)。在队列2中,检验CRP的患者(所有采样术前),25 OHD再次独立于全因死亡率(三分位数 3 vs 三分位数1 HR = 0.38, 95%CI: 0.15~ 0.98)。最后,采用递归方法,以25OHD为分类阈值变量,其中考虑效应大小和显著性时,25OHD阈值45-50 nmol/L与生存率的相关性最强。

表3:调整前后风险比
4、生存结局的Meta分析:
尽管样本检测过程可得到充分的保证,还依旧存在队列1和队列2之间(平均25OHD 分别为28.8和52.1 nmol/L)的维生素D平均水平的队列效应。荟萃分析显示,调整后的25OHD与CRC特异性(HR=0.69, 95% CI: 0.46 ~ 0.91)和总生存率(HR 0.68, 95% CI: 0.50 ~ 0.85,见图4)具有临床意义。同期CRP检测患者的荟萃分析证实CRC特异性(HR = 0.66,95%CI: 0.38~ 0.95)和全因死亡率(HR = 0.64 95%CI: 0.42~ 0.85)与SIR无关。此外,25OHD较高水平可能与样本的收集/存储/运输因素,研究对象之间/内部的自然变化,维生素D的宣传导致补充剂和食品的可获得性/摄入增加或者随着时间的推移,不同的日照暴露等因素有关,可能影响两个队列之间真正的生物水平差异。因此,研究者进行了调整后的生存分析,不考虑实际的25OHD水平比较的队列1与队列2的存活率,结果显示队列2中的癌症特异性和总体存活率显着改善(HR = 0.58, 95%CI: 0.42~ 0.79和HR = 0.63, 95%CI: 0.49~ 0.80)。

图4:调整后的25OHD与CRC特异性和总生存率
5、rs11568820 VDr位点的基因型与存活率:
队列1中VDR基因序列(rs11568820显示:基因-环境相互作用对25OHD水平和基因型之间的CRC特异性死亡率有影响,p=0.02。在调整CRP水平(相互作用p=0.003)后,这一结果仍然显著,并在队列2中重复了G×E相互作用(p=0.03)。rs11568820基因型生存结果的荟萃分析支持维生素D与基因相互作用对生存的影响。对于GG基因型,25OHD水平与存活率之间关系紧密(对于rs11568820 AA / AG HR = 1.09; 95%CI: 0.72~ 1.46; rs11568820 GG基因型HR = 0.51; 95%CI: 0.21~ 0.81,图5)。以上结果进一步提示维生素D与生存结局之间的因果关联。

图5:rs11568820基因型分析25OHD与CRC死亡率的关系
6、生存模型和25OHD临床预后的评估:
通过有/无25OHD水平的Cox回归模型的比较,发现生存模型中包括25OHD水平会有一定改善(似然比检验p = 2.9e-5,Harrell's C统计有/无25OHD 0.67和0.66),表明维生素在生存预测和临床决策中的潜在价值。尽管样本量相对较小(n=451),Harrell’s C统计量在术前抽样患者中最高(0.81)。为提供临床相关的模型,构建了一个基于随访5年生存率的概念逻辑回归生存模型证据。未调整的25OHD模型以样本月份和样本时间点(术后12个月)、年龄、性别、癌症部位和AJCC作为协变量。在该模型中,作为连续变量的25OHD与两个队列患者的生存率显著相关(队列1 p=0.02; 队列2 p=0.015),模型中纳入25OHD时曲线下面积(AUC)显著升高,且与临床相关(队列2 AUC排除/包括25OHD水平分别为0.74和0.77)。



“论肿道麻”点评


对接受CRC手术切除的患者进行的一系列抽样检测表明,手术导致血浆维生素D水平下降,与CRP反应无关。术后短期的血浆25OHD水平低于与术后长期水平,这与术后25OHD的下降和较长时间的恢复相一致。强有力的证据表明,维生素D水平较低与两组患者不良生存结局之间存在关联,但这种关联与SIR无关(CRP反映)。此外,维生素D具有强烈的基因型特异性效应,在VDR rs11568820 GG基因型的患者中存活率最高。该方面研究结果对生存预测和临床决策具有潜在的临床意义。
已有研究表明,25OHD与结直肠癌风险/生存率之间的关系可能反映了SIR对结直肠癌的影响或其对25OHD治疗的影响。不仅如此,作为炎症标志物的CRP也与CRC风险和生存率相关。然而,目前的研究不支持CRP作为25OHD和CRC风险/结果的观察性研究中的混杂变量。首先,SIR对25OHD的影响很小;其次,术后25OHD下降与CRP变化无关。最后,即使调整了CRP的水平变化, 25OHD水平也与CRC和全因死亡率相关,与黑色素瘤患者的临床数据类似。尽管在调整分析中患者数量较少,但在调整CRP后,术后25OHD与生存之间的关系似乎更强 。因此,在考虑CRP解释的任何结果差异后,25OHD与预后的关系变得更加明显,进一步支持维生素D对CRC术后生存率的独立影响。
本研究的局限性包括人口统计学、遗传背景或临床因素的不可预测的差异。其次,两个队列患者的25OHD水平不同,这可能是源于真正的生物学差异,也可能来自样品处理的差异。与队列1相比,队列2中患者存活率更高,这可能反映了由于上述原因,这些患者的维生素D状况有所改善,但也可能部分或完全通过手术、围手术期和肿瘤实践的进展来解释。不能排除围手术期25OHD下降是由于手术本身以外的因素(如麻醉、饥饿等)所致的可能性。
简而言之,25OHD水平和CRC预后之间存在独立相关性,与CRC的炎症反应或治疗无关,提示25OHD水平在临床决策中的应用前景。25OHD水平与VDR基因型之间的基因相互作用与维生素D和CRC患者生存结果的因果关系一致。该研究说明,维生素D缺乏症是一种可改变的风险因素,且与CRC患者生存结局有关,为临床上CRC围术期补充维生素D的治疗提供了令人信服的理论依据。
(编译:郑洁;审校:缪长虹)


参考文献P G Vaughan-Shaw, L Zgaga, L Y Ooi. et al. Low plasma vitamin D is associated with adverse independent of systemic inflammatory response. Nat Rev Cancer. 2019 Jan;19(1):9-31. Gut. 2019 Apr 25. pii: gutjnl-2018-317922.




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