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【论肿道麻】肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫

发表于 2019-10-10 11:42:20 | 浏览次数:126137
肿瘤微环境代谢调控抗肿瘤免疫
编译:王惠惠;审校:缪长虹

肿瘤细胞和肿瘤微环境的代谢重编程是调控肿瘤生长转移及免疫治疗反应的关键因素。快速增殖的肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞和血管内皮细胞三者共同竞争氧气和营养物质;并产生免疫抑制代谢物,导致免疫逃逸。共生微生物代谢物能够影响调节性T细胞和肠道炎症,在肿瘤预防或促进肿瘤进程中发挥重要作用。2019年《Cancer Research》上发表了题为《Microenvironmental Metabolism Regulates Antitumor Immunity》的综述, 详细总结了肿瘤微环境中各种细胞类型之间代谢的相互作用及其对肿瘤免疫的影响,并讨论了血管代谢在调节免疫细胞运输和激活中的潜在作用。现介绍如下:

简介
抗肿瘤免疫疗法的成功揭示了激活宿主免疫系统对杀灭癌细胞的有效性。然而,免疫疗法对许多患者没有效果,并且有大量患者死于复发。目前对先天性和获得性耐药的机制知之甚少,可能与肿瘤细胞免疫原性低和肿瘤微环境(TME)的免疫抑制性有关。最近的研究表明,免疫细胞与TME中的肿瘤细胞及其他激增细胞共同竞争营养物质。TME中的代谢产物可影响免疫细胞分化和效应功能。本文总结了肿瘤细胞和浸润性免疫细胞之间的代谢竞争,以及这种竞争促进肿瘤免疫逃避中的机制。此外,本文还讨论了微生物代谢产物对调节性T细胞和肠道炎症的影响,并概述了血管代谢在抗肿瘤免疫中的作用。
肿瘤细胞与浸润淋巴细胞之间营养物质的代谢竞争
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)与肿瘤的良好预后及对免疫治疗的反应性有关。与肿瘤细胞一样,TIL的增殖分化需要TME提供营养物质(图1A)。虽然初始T细胞依赖于氧化磷酸化,但活化的T细胞活化需要有氧糖酵解才能发挥功能,这是由于葡萄糖剥夺会抑制T细胞的钙信号传导、IFN-γ产生和细胞毒性。肿瘤细胞和血管内皮细胞的有氧糖酵解也上调,促进了这些细胞竞争TME中的葡萄糖。一些研究表明,肿瘤细胞的糖酵解活性限制了TIL T细胞的葡萄糖消耗,导致T细胞衰竭和免疫逃逸。肿瘤微环境中的葡萄糖剥夺在代谢上限制了T细胞活化,抑制mTOR活性,降低糖酵解能力和IFN-γ产生,导致肿瘤进展。过度表达糖酵解酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1(PCK1)促进T细胞糖酵解,能够恢复T细胞的抗肿瘤效应。卵巢肿瘤通过葡萄糖限制抑制EZH2甲基转移酶表达介导效应T细胞功能障碍,从而降低T细胞细胞因子的产生和存活。从卵巢癌患者的恶性腹水中分离的T细胞激活了IRE1a-XBP1内质网应激反应,从而降低葡萄糖摄取并抑制线粒体活性,提示TME微环境的氧化应激和葡萄糖剥夺可导致人类肿瘤中的淋巴细胞功能障碍。总的来说,这些研究表明,肿瘤细胞可以竞争性的利用邻近细胞的葡萄糖,以维持其增殖,同时抵制免疫细胞抗肿瘤作用。

图1 TME中营养物质和代谢物对抗肿瘤免疫的影响。
与效应淋巴细胞类似,免疫抑制细胞,如调节T细胞(Treg)和髓源抑制细胞(MDSC),也受TME内的葡萄糖剥夺的影响。在小鼠乳腺肿瘤模型中发现,葡萄糖减少抑制参与MDSC发展的关键细胞因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和GM-CSF的表达,这种作用能通过靶向肿瘤细胞特异性乳酸脱氢酶A(LDHA)所逆转。与肿瘤细胞相似,人类天然存在的Tregs和肿瘤相关的Tregs比其他效应T细胞能更有效地利用糖酵解,通过葡萄糖竞争导致应答T细胞的衰老。TLR 8信号阻断糖酵解能逆转Tregs的免疫抑制性,表明靶向该途径可以增强抗肿瘤免疫。然而,Tregs对葡萄糖剥夺的敏感性低于氧化应激,导致细胞凋亡,并促进肿瘤细胞释放ATP。失活的和凋亡的Tregs通过CD39和CD79将ATP转化为腺苷,激活A2A信号和效应T细胞的免疫抑制。
除葡萄糖外,肿瘤细胞和T淋巴细胞还能利用谷氨酰胺进行增殖。肿瘤细胞中的谷氨酸分解对于补充代谢物以及核苷酸、氨基酸、脂肪酸和抗氧化剂谷胱甘肽的合成都至关重要。谷氨酰胺衍生的α-酮戊二酸也是JHDM和TET甲基胞嘧啶双加氧酶的必需共底物,其通过组蛋白和DNA去甲基化参与表观遗传调控。在T细胞中,谷氨酰胺不仅能调控mTOR活化,还是蛋白质糖基化修饰和S-2HG合成的关键底物,S-2HG能够调节效应T细胞的功能和分化。除了糖酵解竞争,肿瘤细胞和抗肿瘤免疫细胞也可竞争TME中的谷氨酰胺。阻断CD4 T细胞中的谷氨酰胺摄取,可抑制效应T细胞的产生但不影响Tregs。谷氨酰胺剥夺可抑制T细胞增殖,提示谷氨酰胺是活性T细胞中生物合成前体的重要来源。总之,微环境中谷氨酰胺的减少可能会对肿瘤内免疫细胞的功能产生负面影响,但仍需进一步研究。
肿瘤细胞独特的代谢需求为药物开发提供了机会。谷氨酰胺酶(GLS)抑制剂CB-839目前正在多种实体和血液肿瘤中进行临床试验。但是由于肿瘤细胞和TIL都消耗谷氨酰胺,小分子化合物如CB-839可能同时抑制两种细胞。为了研究这一点,Johnson及其同事靶向T细胞中的GLS。有趣的是,GLS缺乏能够促进CD4 Th1细胞和CD8 CTL增殖。此外,有效的小分子抑制剂V-9302对谷氨酰胺转运蛋白ASCT2/SLC1A5的抑制似乎没有显著影响体外CD8+ T淋巴细胞的增殖和功能,表明T细胞具有代偿机制。这些研究提示用小分子靶向肿瘤细胞增强抗肿瘤免疫应答的可能性,但仍需要在基础实验和临床试验中进一步研究来检验这一设想。
肿瘤细胞代谢产物对微环境中免疫细胞的影响
除营养物质消耗外,肿瘤细胞代谢产物可对微环境中的免疫细胞产生深远影响。乳酸是肿瘤细胞中有氧糖酵解增加产生的副产物,可通过降低自噬因子FIP200的表达诱导天然T细胞凋亡,同时也抑制T细胞和NK细胞转录因子NFAT活性,从而减少IFN-γ分泌。乳酸还能够抑制T细胞运动及其细胞毒性和效应功能,而靶向LDHA可以在恢复T细胞浸润和效应功能。此外,乳酸可以通过稳定HIF-1α促进巨噬细胞向M2极化。
除了产生乳酸,肿瘤细胞代谢过程还会产生大量脂肪酸。富含脂肪酸的EMT可抑制效应T细胞功能和巨噬细胞M1极化,同时促进Tregs和巨噬细胞向M2分化。在肿瘤相关的树突状细胞中,氧化应激产生的脂质过氧化副产物4-羟基-反式-2-壬醛(4-HNE)能够诱导内质网应激和XBP1活化,抑制抗原呈递,从而抑制抗肿瘤免疫。
由于肿瘤细胞的营养供应不足,肿瘤通常也含有坏死区域,最近的一项研究发现,与血清相比,肿瘤间质中的钾离子(K +)浓度要高得多,可能通过抑制AKT-mTOR信号通路抑制CD8 T效应功能。CD8 T效应功能可以通过过表达K+通道或降低CD8 T细胞细胞内K+浓度来恢复。
此外,肿瘤细胞和肿瘤相关的成纤维细胞通过将必需氨基酸色氨酸代谢成犬尿氨酸来促进免疫抑制。促炎细胞因子,包括IL-1、IFN-γ和TNF-α,促进吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的表达,导致肿瘤内犬尿氨酸的产生增加。犬尿氨酸作为在T细胞上芳烃受体(AhR)的内源配体,诱导Tregs表达FoxP3。犬尿氨酸还能通过阻断IL-2直接抑制效应T细胞功能,减少CD4记忆T细胞。总之,这些研究表明,肿瘤细胞不仅可以剥夺免疫细胞在微环境中的营养物质,还可以产生抑制免疫防御的代谢产物。
微生物代谢物在抑制肠道炎症和结直肠癌的作用
虽然抗肿瘤免疫应答已成为免疫治疗的有效形式,但各种炎症状态下免疫细胞的异常活跃可导致肿瘤发生。溃疡性结肠炎和克罗恩病都是已知的结直肠癌前病变。肠道免疫稳态所必需的促炎和抗炎状态之间的微妙平衡受肠道共生微生物的调节。肠道微生物群的分析显示,微生物发酵产物丁酸盐和丙酸盐能够诱导小鼠结肠Tregs的分化,预防促肿瘤的肠道炎症。这些短链脂肪酸与G蛋白偶联受体结合,促进Foxp3基因座的启动子/增强子区域中组蛋白H3乙酰化增强,以维持调节性T细胞储备。其中丁酸盐能够改善CD4+ CD45RBhi T细胞诱导的Rag1缺陷小鼠的结肠炎。这些研究表明,细菌代谢产物能够通过影响宿主免疫系统抑制炎症状态的出现,从而预防肿瘤的发生(图1B)。
血管EC代谢在TIL募集和功能中的潜在作用
除了肿瘤细胞和浸润性免疫细胞外,肿瘤血管生成也消耗葡萄糖和谷氨酰胺。肿瘤血管异常会降低肿瘤实质血流灌注,影响白细胞和免疫药物发挥作用。此外,肿瘤脉管系统的高渗透性增加了肿瘤的间质压力,促进了肿瘤细胞的运动性。这些肿瘤血管畸变共同促进肿瘤进展、转移和药物抵抗。抗VEGF抗体和其他血管生成抑制剂能够抑制肿瘤血管生长,但肿瘤微环境缺氧能通过多种机制促进肿瘤转移。目前备受关注的替代方法是肿瘤血管的“正常化”,其目标是增加外周细胞覆盖、组织灌注和药物递送,同时减少缺氧和转移。
异常的肿瘤血管通常会损害淋巴细胞的肿瘤浸润,导致肿瘤免疫逃避。肿瘤血管“正常化”可以增强免疫治疗疗效,促进免疫检查点抑制剂(ICI)和淋巴细胞向肿瘤组织的递送和浸润(图1C)。因此,血管“正常化”与ICI协同的治疗策略可能改善疗效和患者预后。
目前对肿瘤血管“正常化”的机制知之甚少。与肿瘤细胞一样,血管内皮细胞也会代谢重编程以促进快速增殖。快速增殖的内皮细胞主要依赖糖酵解,其速率与高度糖酵解的肿瘤细胞相似。研究表明特异性敲除内皮细胞等位基因PFKFB3或抑制PFKFB3(调节糖酵解的关键酶),能够通过血管“正常化”和改善药物输送恢复肿瘤灌注和氧合。正常化血管能促进淋巴细胞浸润,因此抑制PFKFB3也可能通过将免疫细胞募集到肿瘤实质来增加抗癌肿瘤免疫。除了葡萄糖,谷氨酰胺代谢通过为内皮细胞提供碳来促进内皮细胞增殖。内皮细胞GLS缺失能够抑制视网膜血管生成,并抑制三羧酸(TCA)循环,大分子生成和氧化还原稳态。而抑制谷氨酰胺消耗能否使肿瘤血管正常化并促进肿瘤免疫仍需进一步研究。


“论肿道麻”点评

肿瘤细胞和TME中其他细胞之间的代谢有助于肿瘤细胞免疫逃逸。因此,研究免疫细胞获取足够营养以维持其抗肿瘤活性的机制至关重要。肿瘤免疫疗法与代谢抑制剂的组合可以维持肿瘤反应性浸润淋巴细胞的代谢适应性;但肿瘤细胞和免疫细胞通常利用相同的代谢途径进行增殖,因此需注意其潜在的治疗毒性。选择性的靶向肿瘤细胞特异性代谢标志物,可避免损害免疫细胞,大大促进抗肿瘤免疫,降低免疫疗法副作用。除此之外,还应考虑到肿瘤细胞和淋巴细胞之间氨基酸和营养转运蛋白的差异性表达,尤其是参与代谢的载体。这些差异使选择性抑制肿瘤细胞中的代谢途径成为可能。
另一方面,改善某些T细胞亚群的代谢适应性或与过继性T细胞疗法代谢协同可能开发出新的免疫疗法。过表达PCK1或外源性丙酮酸可以促进TIL活化和功能。免疫细胞亚群依赖独特的代谢途径,如记忆CD8 T细胞不依赖于糖酵解或氨基酸代谢,这可能有助于它们更好地适应肿瘤微环境。因此,可以单独或与糖酵解或谷氨酰胺酶抑制剂组合研究肿瘤反应性记忆T细胞的过继性T细胞疗法。
越来越多的证据表明,除肿瘤细胞和免疫细胞外,肿瘤血管在确认肿瘤免疫疗法的有效性方面也起着关键作用。虽然血管可调节白细胞运输,但肿瘤血管的“正常化”最近才因其通过TIL募集在抗肿瘤免疫中的作用而受到关注。然而,对肿瘤血管“正常化”的机制,包括其代谢作用的研究才刚起步。因此,进一步研究肿瘤相关内皮细胞中的不同代谢途径是至关重要的。由于来自不同血管床的内皮细胞是异质的,研究器官特异性内皮细胞代谢如何影响各种解剖部位的血管“正常化”和肿瘤免疫十分关键。总而言之,了解肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤血管内皮细胞代谢特点以及三者之间的代谢途径,将为促进抗肿瘤免疫应答策略开辟新的治疗途径。

(编译:王惠惠;审校:缪长虹)



原始文献Ngwa VM, Edwards DN, Philip M, Chen J. Microenvironmental Metabolism Regulates Antitumor Immunity. Cancer Res. 2019 Aug 15;79(16):4003-4008.




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