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【中西合璧】正中神经刺激通过食欲素引发的中脑导水管周围灰质内源性大麻素去抑制诱导镇痛

发表于 2020-02-27 09:52:24 | 浏览次数:125550
【中西合璧】正中神经刺激通过食欲素引发的中脑导水管周围灰质内源性大麻素去抑制诱导镇痛

上海中医药大学附属曙光医院

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背景

由于目前疼痛治疗的无效性或显著副作用,适当的疼痛管理仍然是一个未满足的医疗需求。非药物治疗被认为是一种可行的方法,可以解决疼痛和阿片类药物流行等公共卫生危机的现状。自20世纪60年代以来,基于Melzack和Wall提出的门理论,外周神经调节已被用于缓解顽固性慢性疼痛。经过几十年的临床实践,外周神经调节的安全性和有效性逐渐得到认可。然而,外周神经调节的镇痛机制仍不清楚。
许多研究已表明,MNS(正中神经刺激)能有效缓解慢性疼痛。MNS能通过中枢机制阻断疼痛信号。在参与痛觉调制的大脑区域中,中脑导水管周围灰质(PAG区)是启动下行性疼痛抑制的重要中脑区域,也是MNS可能的中枢作用部位。而PAG可通过不同于众所周知的阿片机制的非阿片机制诱导镇痛。
在研究电针对大鼠的心血管抑制作用时,Longhust组证明了电刺激穴位PC5(建始)和PC6(内关)诱导CB1R介导的对vIPAG中GABA释放的抑制。已知PC5和PC6穴位覆盖在人类的正中神经上。此外,在PC6穴位的电针,据报道与MNS有关,因为这两种方法都电刺激受神经支配的皮肤。因此,本文作者作者假设正中神经的电刺激激活下丘脑食欲素神经元,将食欲素A释放到vIPAG中,并触发vIPAG中OX1R-PLC-DAGL-2-AG-CB1R级联介导的去抑制机制,从而导致镇痛。
文章由台湾省中国医药大学的团队发表在2018年10月的PNAS杂志上。
Median Nerve Stimulation Induces Analgesia via Orexin-Initiated Endocannabinoid Disinhibition in the Periaqueductal Gray.YH Chen et al.  Proc Natl Acad Sci U S A (2018)
2
方法:

小鼠CCI(慢性收缩性神经损伤)模型:在戊巴比妥钠(80毫克/千克,静脉注射)的麻醉下,暴露右侧坐骨神经,并用4.0丝线松散地结扎。神经病性疼痛在CCI手术后7天就已经很好地确立,CCI后8天,通过对总共10次重复刺激的肯定反应(退缩、缩腿或舔舐)的百分比来评估机械异常性疼痛反应。
MNS-PC6电刺激:为了研究MNS-PC6效应,小鼠被随机分为四组:MNS-PC6组、假手术组、非MNS组和对照组。用2%异氟烷麻醉小鼠。MNS-PC6组通过电刺激器插入双侧PC6穴接受低频电刺激(2hz, 2ma, 0.15 ms) 20分钟。假手术组只在双侧PC6穴位进行针刺,不进行电刺激。非MNS组通过针刺非正中神经支配的三角肌接受同样的电刺激(2 Hz,2 mA,0.15 ms)。对照组不接受任何治疗,除了麻醉和载体注射。为了检查正中神经阻滞对MNS-PC6-IA的影响,在电刺激程序之前,麻醉的小鼠在靠近PC6穴位的2.0 mm处接受双侧注射利多卡因(2%,10 μL)。
热板试验:在MNS-PC6试验后,在接受热板试验之前,让小鼠从麻醉中完全恢复10分钟。对小鼠在49℃的热板上对热刺激的爪缩回潜伏期测定。退出截止时间为60秒。对于MNS-PC6-1A实验,在任何治疗前、MNS终止后10分钟(此时小鼠已完全从麻醉中恢复),以及此后每10分钟进行一次热板试验,共60分钟(图1)。对于食欲素A诱导的镇痛实验,在食欲素A微注射前和注射后5分钟进行热板试验,然后每10分钟进行一次,共60分钟。在60分钟记录期内的撤退潜伏期的AUC被计算为每只小鼠的总镇痛效应。
DMNS(直接正中神经刺激):为了研究DMNS效应,小鼠被分为DMNS组、假DMNS组和对照组。在DMNS组,右侧正中神经通过手术暴露,并通过双极铂电极以与MNS相同的参数(2 Hz,20毫秒)直接刺激,但电流减小(1.0毫安)。在假DMNS组中,刺激电极放置在正中神经旁边,不激活电源。对照组仅接受麻醉。对于正中神经阻滞实验,在DMNS之前将2%利多卡因溶液滴加到暴露的正中神经上。
3
结果

1.在PC6进行MNS增加了小鼠热板试验中的撤退潜伏期,MNS-PC6诱导镇痛(MNS-PC6-IA)的效果是时间依赖性的,在MNS后10分钟达到最大,随后逐渐降低,持续约60分钟。
2.通过用OX1R或CB1R拮抗剂进行系统预处理,降低了MNS-PC6-IA。
3.中脑导水管周围灰质微量注射食欲素A可诱导OX1Rs和CB1Rs介导、而非阿片受体介导的镇痛效应。
4.通过用OX1R或CB1R拮抗剂或DAGL抑制剂进行中脑导水管周围灰质注射预处理,降低了MNS-PC6-IA。
5.MNS-PC6增加了下丘脑食欲素神经元的激活。
6.MNS-PC6增加了中脑导水管周围灰质食欲素A水平,降低了GABA水平。
7.MNS-PC6在Cnr1敲除小鼠中诱导的镇痛效应明显弱于WT小鼠。这支持了MNS- PC6-IA主要由CB1R介导的机制引发的观点。
8.直接MNS也增加中脑导水管灰质的食欲素A水平。
9.正中神经阻滞防止MNS-PC6-IA和直接MNS引起的食欲素A升高。
10.系统性的阿片拮抗剂的预处理不影响MNS-PC6-IA。
4
小结

适当的疼痛管理仍然是一个未满足的医疗需求。先前揭示了一种阿片类药物非依赖性镇痛机制,该机制由食欲素1受体(OX1R)启动的2-花生四烯基甘油(2-AG)信号在腹外侧中脑导水管周围灰质(vIPAG)中介导。本文发现通过针刺PC6(内关)穴(MNS-PC6)的低频正中神经刺激(MNS)诱导的镇痛效应与该机制有关。在小鼠中,MNS-PC6降低了急性热伤害感受性反应和神经病变诱导的机械性异常性疼痛,增加了c-Fos免疫反应性下丘脑食欲素神经元的数量,并导致高食欲素A和低γ-氨基丁酸水平。这种反应在只插入PC6针或电刺激外侧三角肌(一个非正中神经支配的部位)的小鼠中未见。直接刺激手术暴露的正中神经也可以增加vIPAG的食欲素水平。MNS-PC6-诱导的镇痛作用(MNS-PC6-IA)可以被利多卡因对正中神经进行近侧阻滞以及通过全身或体内注射OX1Rs或大麻素1受体(CB1Rs)拮抗剂而不是阿片受体拮抗剂来阻止。MNS-PC6后,对食欲素或CB1Rs的系统阻断也恢复了vIPAG的γ-氨基丁酸水平。一种大麻素(2-AG)依赖的机制也被观察到,即MNS-PC6-1A被vIPAG内合成的2-AG拮抗所抑制,并且在Cnr1小鼠中被减弱。这些发现表明,以PC6为靶点的低频MNS激活下丘脑食欲素神经元,释放食欲素A以诱导镇痛作用,这是通过大麻素依赖性级联反应实现的,该级联反应是由大麻素启动的2-AG逆向去抑制作用介导的。MNS-PC6诱导镇痛的阿片类药物非依赖性特征可能为阿片耐受患者的疼痛管理提供一种策略。
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中西合璧述评:

包括MNS在内的周围神经刺激用于缓解顽固性慢性疼痛已有50多年的历史,而针灸镇痛在中医中的应用已有数千年的历史。然而,它们的机制仍然不清楚,尽管已经提出了内源性阿片理论。该研究通过PC6穴位揭示了MNS的非阿片类镇痛机制,这是由OX1R启动的内源性大麻素在vIPAG中的逆行去抑制介导的。它是由正中神经刺激引起的,尤其是在PC6穴位。长期以来,人们一直认为针灸的镇痛作用对人类来说只是一种安慰剂效应。在这里,通过动物实验,作者证实了MNS-PC6,相当于电针-PC6的程序,可以诱导镇痛。电针PC6是MNS的一种类型,但电针PC6不仅仅刺激正中神经,因为PC6穴位下的其他神经和运动成分也可能对电针PC6的作用有贡献。
疼痛的充分治疗,尤其是神经性疼痛和癌症疼痛,仍然是一个未得到满足的医疗需求,这是由于当前镇痛药的显著副作用和局限性以及阿片类药物滥用的潜在风险。本研究为MNS作为一种替代性疼痛管理策略的研究提供了坚实的依据,尤其是在阿片耐受患者中,因为MNS-PC6-IA独特的脊髓上机制涉及阿片类药物非依赖性和食欲素启动的内源性大麻素途径。这一机制是否延伸至与食欲素功能相关的其他MNS/针灸疗法,如睡眠、进食、成瘾和抑郁,还是大麻类功能,如电针PC6对恶心和呕吐的治疗益处,仍有待阐明。



MNS-PC6镇痛机制



“中西合璧”系列回顾:

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